神经纤维瘤病2型是由于NF2基因突变导致的常染色体显性遗传肿瘤综合征。临床以双侧听神经瘤为特征性表现，常伴多发的神经系统肿瘤及眼和皮肤等相关病变。其常见的神经系统病变包括：双侧听神经瘤、其他颅神经鞘瘤、颅内脑膜瘤、脊柱肿瘤及周围神经病变。眼部常见病变包括：白内障、视网膜前膜及视网膜错构瘤。常见皮肤病变包括：皮肤肿瘤、皮肤斑块及皮下肿瘤。
神经纤维瘤病2型的诊断解读：我们可以看到，NF2分为三种：
A型是双侧听神经瘤，也是最常见的NF2表现，在我们的病历资料和国际上大宗病例资料中都显示A型的占比大概在90%以上。值得注意的是双侧听神经瘤是NF2最典型的表现，也是NF2研究治疗的核心问题，A1型和A2型的比例大致在3:1左右，A2型的病人不仅肿瘤分布局限，局部听神经瘤的症状程度也比较轻，两者差别的原因在于基因突变类型的差异，等会在后面我们会讲到。
上图所示A1型
上图所示A2型
B型在临床上很少发现，从基因上说，双侧听神经瘤的后代发病也应该是双侧听神经瘤，有家族史的单侧听神经瘤不应该存在，可能是因为双侧的肿瘤不是同时发生，或者一侧肿瘤非常小而被漏诊。
C型病人是在临床上特别容易混淆的，一个听神经瘤伴有单发的脑膜瘤虽然少见但也不是没有，必须是单侧听瘤+两种以上病变才能是C1型；而C2型是没有听神经瘤的类型（有一侧听神经瘤的被纳入C1型了），尤其需要注意单发的脑膜瘤不被列入诊断依据，必须是多发的+两种以上病变。很多时候感觉C型的标准定的比较古怪，这其实主要是为了和神经鞘膜瘤病(schwannomatosis,又称NF3)鉴别（注意不是神经纤维瘤病），神经鞘膜瘤病的特点是多发性的颅神经鞘膜瘤，但不包含听神经瘤，有时在桥小脑角的神经鞘膜瘤很难区分听神经瘤和其他肿瘤，这时需要把家族史和影像学综合考虑。我们在临床上发现C型的病人除了NF2基因突变以外，都包含有一个或多个其他致癌基因的突变，C型可能是一个NF2基因突变为主的肿瘤综合征。
上图所示C1型
上图所示C2型
问题来了，有没有存在双侧听神经瘤但不是NF2的，答案是有的，我们会在后面提到。
有很多时候我们发现，其实患者的症状并不会按着标准很典型的发生改变，有一些情况可能出生的时候是没有出现，随着年龄的增长才逐渐出现。所以这个诊断标准，在不同的年龄阶段有时候对着表型是很难做到准确的确诊，所以在诊断方面我们还是建议：如果有这方面的怀疑请尽量找有专业临床经验的医生，结合临床上的表型进行确诊；或者结合基因检测进行基因层面的辅助诊断，两者进行综合判断。
神经纤维瘤病2型患者可能会面临的处境？NF2患者面临诸多问题，例如丧失听力，丧失视力；反复多次手术切除颅内及脊柱、脊髓占位，重要神经功能的丧失等，最严重的是威胁生命。如果不做任何处理，多在40岁左右死亡，积极正确的处理能够明显延长生命，从发病起就接受正规处理的病患，平均寿命可延长至60岁左右。面对各个体各异的病变，对于生活质量和生命长度的平衡、治疗策略的选择十分复杂，不可一概而论。对于新诊断的患者，基于基因检测预测疾病可能出现的问题，拟出个体化的治疗方案，是对患者的长期生活治疗有很大的意义。
NF2的处理首先要及早，虽然出生时就有基因突变，但我们的研究发现，在病变部位发生第二次基因突变（肿瘤发生机制会在后面讲到）直到肿瘤长到可以被识别需要平均十年左右。对于绝大多数病人来说，如果早期就诊，肿瘤没有危及生命的话，都可以得到正确的处理，半数以上病人可以长期有尊严的存活。一般其他部位肿瘤，小的话可以不处理，增大的话可以早期手术而不留严重后遗症。双侧听神经瘤既是NF2最主要的临床表现，又是NF2治疗的主要考量点，因为肿瘤本身或者手术放疗都会导致听力丧失，基于听力保存与重建的治疗策略是NF2治疗的基石和核心。
有时病人就诊时已经到了疾病晚期，这时候就是医生能做的就是挽救生命，但生活质量尤其是关于听觉功能的保存与重建机会就已经丧失。NF2病人需要综合考量，治疗方法和散发型的听神经瘤有明显的差异，任何治疗选择都需要考虑双侧听力以及以后双侧听力的改变，因此一般来说初诊的病人应该首选随访观察一段时间，以确定疾病的发展方式，从而进行适当的治疗干预。
神经纤维瘤病2型的原因神经纤维瘤病2型是由于NF2基因突变导致的常染色体显性遗传病。NF2基因编码的蛋白叫做merlin，基因突变引起其蛋白功能缺失，而导致肿瘤发生。要完全理解NF2的发病过程，需要先对基因、蛋白有一个大致的认识。
人体是由精子和卵子结合而来，当精子和卵子结合形成了受精卵。精子和卵子就分别携带着父母家族中的一些遗传的信息，然后组成了一个新的生命体。我们人类是有23对染色体，其中22对是常染色体，一对是性染色体，人类的遗传信息一半是来自于父亲的精子所带来的23条染色体，还有一半就是母亲的卵子所带来的的遗传信息。NF2基因位于常染色体，意味着遗传和子代的性别无关，男女发病概率大致一致。
基因就是位于这些染色体上面的，一条染色体里面是可以装载很多个基因，NF2基因位于22号染色体长臂。基因是由ATCG这四个不同的碱基组成的，这四个碱基不同的组合方式，不同的排列方式，就形成了不同的基因。每三个碱基编码一个氨基酸，一串氨基酸就形成了蛋白质。因此，基因相当于密码本，氨基酸相当于一个个的字，一一对应后可以翻译成为相应的蛋白质，蛋白质就是一句句话。
一个氨基酸由三个碱基决定，一共有四种碱基，那么三个碱基有4*4*4=64种排列方式，而氨基酸只有20种，那是足够用了。还有一种特殊的三碱基排列方式，称为终止密码，一旦这种三碱基排列出现，基因就停止翻译成蛋白质。人类的基因就是一长串的碱基排列，但比较尴尬的是，和中国古文一样，它没有标点符号，句读之不知，惑之不解，后人容易理解错误；而碱基如果一不小心多了或掉了几个，如果又不是三的倍数，那后面所有的氨基酸编码都会错误，翻译出来就不知所云了。
历史上很多经典书籍的很多字句有不同的版本，原因在于抄书容易抄错。基因在复制的过程中也有可能出错，尤其考虑到细胞不停地分裂，基因不停地在复制，这种错误是可以理解也是不可避免的。和抄书一样，多数情况下是抄错一个字，一个碱基换成另一个碱基，我们叫做点突变，运气好的话，换了个碱基，还是编码一样的氨基酸，那对人体没有任何影响；常见的情况是换了个碱基，编码成另一个氨基酸，但其后的氨基酸还是正常的，那就类似于只是单个字的抄错了，如果这个字重要性不大，一般影响也相对比较小，这种突变叫做错义突变；有时碱基换了后，编码成终止密码，那么后面所有的氨基酸都没了，蛋白质翻译终止，这种突变叫做无义突变，会导致蛋白质缩短，严重影响功能。点突变属于一个碱基换一个碱基，有时会出现多了或少了几个碱基的情况，如果多了或少了的碱基是三的倍数，那结果还可以，就是氨基酸序列上多了或少了几个氨基酸，如果不是三的倍数，称之为移码突变，在突变位置后所有的氨基酸都会出现错误。还有一种情况是，出现很大片段的一个突变，就是例如整个外显子整个基因缺失掉，那这种就像我们整本书里面有一个很大的一个章节，或者很大的一段话去掉就影响了整个文章的意思，这种情况下通常影响会是比较大的。
一般来说，常染色体遗传性疾病分为两种，一种是一对基因只要有一个有问题就会得病，称为显性遗传；隐性遗传是指一对基因都要出错才会得病。NF2是显性遗传，但NF2肿瘤均符合肿瘤生成两次打击学说，就是说在病变部位必须另一个基因也出现突变才会得病，比较遗憾的是，到目前为止发现NF2的外显率是%，就是说如果有外周血里查到基因突变，就一定会发生第二次突变，一定会得病，这其中的机制我们会在后面谈到。
NF2的遗传有两种模式，一种是“胚系突变”，一般情况下占NF2患者50%左右，它的这个突变点是来自于它患病的父母的或者在受精卵发育过程中突变然后产生突变导致疾病的发生，源自父母的叫遗传型，父母正常的叫新发突变。这种情况基因检测一般容易发现。
还有一种比较特殊的情况就是“嵌合突变”，它在胚胎发育到比较晚的时候产生了突变。机体里面的基因突变不是均匀的，按照受精卵分裂到哪个程度发生突变决定了基因突变的比例，举个例子当受精卵分裂成四个细胞时发生的突变，从理论上来说就是四个细胞里有一个，注意这种病人父母是正常的。像这种情况比较常出现就是一些局限型的肿瘤，疾病严重程度也比较轻。NF2大概有25-33%患者属于这种情况，有意思的是嵌合型这种特殊突变最早就是在NF2病人中发现的。这种情况的病人有一部分即使通过基因检测也不能测出突变，原因在于突变的细胞比例比较低，所谓突变丰度值低。
目前已知的多个NF2基因的突变体，大多数为单个碱基的改变，小部分比例是一些大片段的缺失和插入。这种突变类型，大部分情况是可以通过NGS也就是我们的二代测序把它找出来。还有一部分的比较大片段的可能二代测序不能识别的情况可以用MLPA或其他的一些技术来检测。但即便这样，NF2的检出率仅60%，需要综合考虑临床表现加以分析。
示例：NF2基因报告解读“NF2基因胚系突变”“NF2基因嵌合突变”“NF2基因低丰度嵌合突变”“其他基因突变”以下回答一些患者关心的问题问：为什么要做基因检测：
专业解答答：1、做了基因检测可以辅助临床的诊断。我们有时候会说它的表型这么明确其实临床上可以很精确的就把它诊断出来为什么还要做。有些患者出生的时候并不会表现的非常典型的症状，可能只有局部的几个牛奶咖啡斑，二到四岁之前都没有其他的症状。只有到比较大年龄可能才出现相应的症状才被意识到。这时候如果比较早期的我们通过基因检测是可以提前的把这些患者排查出来的。另外神经纤维瘤病的表型其实是比较复杂的，基因检测是可以做一个鉴别诊断的作用。
2、做检测可以帮助预测疾病发展。我们的研究发现劣性突变（移码、缺失、无义）一般伴随比较严重的临床症状和更快的疾病发展速度，对于这样的病人应该早期积极干预，至少获得一侧听觉安全耳。而对于非劣性突变，应该更加谨慎处理，长期观察随访，避免不必要的手术损伤。同样，嵌合突变也往往预示着疾病更加局限和发展缓慢。
3、做检测可以帮助治疗。虽然目前这个疾病尚没有很好的治愈方法，主要还是对相应的症状采取相应的对症治疗。但是我们正在进行的研究发现基因治疗是有希望的。所以如果提前的把自己基因信息确定下来，能够对患者个人疾病的发展是一种预测，对后续开展新方法治疗/临床试验也能起基础作用。
4、做检测可以进行生育指导。如果对家族中以往有NF2病的家庭，我们如果通过基因检测是可以及早的明确它的致病原因，明确到家族成员中的一些致病突变的情况。我们是可以通过有效的生育指导技术来避免这一个突变一直在家族中这样无限的传递下去，某种程度上降低这种情况的发生概率。
5、做检测可以进行研究疾病规律。NF2是单基因病，而且疾病严重程度与NF2基因突变类型一定有联系。目前我们的研究已经发现了一些线索，但需要更多的病例来分析。另外，一些特殊的基因型表现的现象也需要NF2基因检测以确定。
问：我做了检测就一定可以发现我的NF2突变吗？
专业解答答：不一定的。
这种常染色体显性的遗传模式有一种呈“胚系突变”，一般情况下占NF2患者40%左右，它的这个突变点是来自于它患病的父母的或者在受精卵发育过程中突变然后产生突变导致疾病的发生，后者这种就叫新发突变。这种情况基因检测一般容易发现。
还有一种比较特殊的情况就是“嵌合突变”，大概有25-33%患者属于这种情况。嵌合突变主要看突变的比例，比例低的时候就查不出来这种情况的病人有一部分即使通过基因检测也不能测出突变。
我们在临床上面发现NF2病人的基因突变检出率大概是60%，NF2突变没有检出的原因有两个，一是目前的技术手段没有办法找到致病位点，一般来说，有家族史的病人没有检出的往往是这种情况，因为不管父代是哪种突变，传给子代都是胚系遗传，就是说父母有病的话，子代病人就不可能是嵌合突变。第二种原因就是我们所说的嵌合突变，当嵌合比例很低的时候，血里面的基因检查就查不出突变了。这时候我们就要查肿瘤样本，如果肿瘤样本里面NF2基因有两种不同的突变，最常见的是一个点突变，一个片段缺失，那基本上认为点突变就是嵌合突变；如果是两个点突变，还需要考虑少见的可能，是不是同一条染色体基因上有两个突变，这时最好的办法是拿到两个不同病变样本，我们会发现两个样本都有同一个突变，而另一个突变不同，这就能确定嵌合突变。
问：NF2突变查不出是好事还是坏事？
专业解答答：这是非常难以回答的问题，需要综合考虑。如果说有家族史，父代和子代都没查出来，说明这是一个目前技术查不出来的突变。临床治疗是一样的，但是没办法根据基因线索预测疾病发展，也没有办法开展针对性的基因治疗。如果没有家族史，这种情况嵌合型的可能很大，越是丰度值低查不出来的嵌合型，往往意味着病人疾病比较轻，通过病变组织的基因检测可以明确。
问：什么是嵌合突变？
专业解答答：如果父母是NF2，那传给小孩的比例是50%，都是属于遗传型的，小孩一旦得病，那身体里面所有的细胞都携带一条染色体上的NF2基因突变。如果父母没有NF2表现，小孩得病有两种情况，一种是精子或卵子有问题，那小孩等同于遗传型，也是身体里面所有的细胞都携带一条染色体上的NF2基因突变；还有一种情况，受精卵形成后胚胎早期发生的突变，那就和爹妈没有任何遗传学关系。突变发生在受精卵分裂的哪个时期，决定了体内有多少比例的细胞携带突变，比如说分裂成四个细胞时发生突变，那理论上体内25%的细胞带有NF2突变，分裂成32个时发生突变，体内3.%的细胞携带突变，越是晚出现的突变，细胞分化靶向性就越强，往往以后病变就比较局限；同时基因检测就难以识别。总体上来说，嵌合型的病人程度较轻，病变比较局限。一个嵌合型的病人，他的细胞不是都含有基因突变，因此他传给小孩的概率不是50%，而是更低；但小孩一旦得病，就又是遗传型，所有细胞都携带突变。嵌合型在中国病人群中的临床意义更加大。英国50%的病人有家族史，而我们的病例中仅有20%有家族史，其他的基本都是嵌合型
问：NF2病人能否生小孩？
专业解答NF2病人的小孩得病概率是50%，如果是嵌合型，那小孩得病概率小于50%。一般伦理上来说，怀孕即代表生命的存在，因此生育指导应该在孕前。病人需要做基因检测，确定基因突变位点，然后进行精子卵子筛选，试管婴儿。需要指出的是，一般女性病人我们不建议怀孕，因为雌激素孕激素会明显刺激肿瘤生长。
问：小孩是NF2病人，父母能否再生小孩？
专业解答如果父母有一方是NF2病人，见上一个问题。如果父母没有得病，小孩是嵌合型的，那一般不影响二胎生育。如果小孩不是嵌合型的，原因就在于父母的精子或卵子，80-90%的新生突变原因在于父亲的精子，需要做精液基因学检测。母亲卵子的问题多会导致严重基因突变而流产。
问：有没有存在双侧听神经瘤但不是NF2的？
专业解答散发性听神经瘤的年发病率是20/10万，那么在及其罕见的情况下，有病人会出现双侧单独发生的散发性听神经瘤。确定排除NF2的方法是，首先血检没有发现基因突变，两边肿瘤都要取到样本，而且两边都是不同的双等位基因突变。这种具有很大的现实难度，首先双侧听神经瘤很少需要双侧都手术，而散发性听神经瘤不完全符合两次打击学说，病因也不完全是NF2基因体细胞突变导致。我们的研究发现双等位基因突变在散发型听神经瘤中占33.3%。全世界目前仅有一例病例确诊为双侧散发性听神经瘤，我们有两例病例高度疑似，但不能确定。
问：基因检测的流程和费用？
专业解答基因检测应该是NF2病人加上一级亲属，即病人的父母，子女，兄弟姐妹；所有人都需要抽血比对，同时尽可能的把既往手术的病理切片带来（十张白片），必要时就诊时我们会小手术摘除皮下结节做检测。费用大概是一个样本元，这对病人是个比较大的经济负担，目前我们使用课题经费免费检查。
医院以吴皓教授牵头的耳神经侧颅底外科团队，在NF2患者诊疗方案的制定时始终秉承多学科协作讨论的原则，针对具体病例的不同病情，权衡利弊，综合考虑并选择恰当的手术时机和个体化的治疗方案。
上海九院NF2多学科协作联合门诊
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