一
艾尼妥?作为国内首款替莫唑胺注射剂型获批上市，您认为进行注射剂开发的目的是什么？注射剂能满足临床上哪些治疗需求？
李刚主任：
目前脑胶质瘤的基本治疗模式为先手术，术后放疗并口服替莫唑胺药物，实现同步和辅助治疗。替莫唑胺作为术后化疗的主要药物，在年就被FDA批准上市，此后在临床使用过程中发现，口服制剂存在着一定的局限性，有相当一部分患者存在对替莫唑胺注射剂型的需求，所以在年，FDA批准了替莫唑胺注射剂上市，满足临床上口服剂型无法满足的需求。
对注射用替莫唑胺的临床需求在于：
1.有文献数据表明，脑部肿瘤患者发生吞咽困难的整体比率为26%，如果患者是高级别胶质瘤，这一比例可能会更高。此外，由于多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤导致的癫痫发生率也在25%左右。这部分患者应用口服制剂存在困难，所以注射用替莫唑胺可以更好地满足这部分患者接受替莫唑胺标准治疗的需求。
2.替莫唑胺在国内外权威指南中均被归类为中度致吐抗肿瘤药物，在不服用止吐药的情况下，致吐率在30%以上；在临床上，一般会同时服用止吐的药物，再服用替莫唑胺。服用止吐药虽能降低呕吐比例，但仍存在部分患者在服药后不久发生呕吐的情况，这影响了替莫唑胺的有效摄入剂量，降低了治疗效果。若使用注射用替莫唑胺，即使患者发生了呕吐，也不会影响药物的有效摄入。
3.脑部及中枢神经系统肿瘤儿童患者的口服给药在临床上存在困难。最新版的《儿童髓母细胞瘤多学科诊疗专家共识》中提出过这一点，该共识建议应从胃管内注入替莫唑胺粉末或者将替莫唑胺胶囊中的粉末溶解于酸性溶液后服用。因此，对于低龄患者，静脉给药可能是临床操作中更佳的给药方式。
针对以上的这些问题，临床是非常需要除胶囊以外的注射剂型。在国内，替莫唑胺胶囊剂自年上市以来，已有多款药物先后问世，但都是单一的胶囊剂，临床上替莫唑胺注射剂型一直处于空白。直到年底，恒瑞公司的艾尼妥?获批上市。
二
注射用替莫唑胺的上市获批是基于通过了与原研口服制剂的生物等效性验证，您担任该试验的主要研究者之一，请问这一研究的方案和结果是怎样的？
李刚主任：
这是一项多中心的两制剂交叉对照试验，医院共同参与的，医院神经外科作为主要的参与者之一承担这项试验，该试验的研究目的是验证注射用替莫唑胺和原研替莫唑胺胶囊生物等效。
研究共纳入了28名多形性胶质母细胞瘤，间变性星形细胞瘤或其他可接受替莫唑胺方案治疗的患者。在连续2天按mg/m2/d的剂量口服原研替莫唑胺胶囊后，对患者进行随机1:1分组，第一组在第3天注射替莫唑胺，第4天口服替莫唑胺；第二组在第3天口服替莫唑胺，第4天注射替莫唑胺，给药剂量均为mg/m2/d。在第5天，所有患者均按mg/m2/d的剂量口服原研替莫唑胺胶囊。
通过这个两制剂交叉对照的生物等效性试验，能够保证每位患者都接受了两种剂型替莫唑胺的治疗，消除两组间患者个体差异。
该试验的结果是艾尼妥?注射用替莫唑胺在主要药物代谢动力学参数如血药浓度达峰时间、血药峰浓度、AUC、半衰期上均与口服原研参比制剂生物等效。NMPA基于该试验结果批准了艾尼妥?的上市。
三
我们知道中国的药物研发和欧美有一定的差距，临床存在许多未被满足的治疗需求。您如何看待民族制药企业在创新药物及剂型上研究和开发？
李刚主任：
由于我国创新药物研发能力和既往药品审评制度等原因，国内临床上确实存在着诸多未被满足的治疗需求。最近几年，随着中国加入ICH、放开国际多中心临床试验限制，鼓励、扶持国内制药企业的研发创新，民族制药企业进入了创新发展的快车道，这对中国的患者来说是极大的利好。
正如问题中提到的，医药研发的创新分为两种，First-in-class创新药属于从零到一的创新，能够解决患者药物可及性的问题。同时，我也希望医药企业不要忽视在me-too方面——改良剂型和给药方式的创新，例如麻省理工学院近日在Science上发表的口服胰岛素制剂的创新，或适合儿童用药剂型的创新等，这一部分的临床需求缺口也很大。
总而言之，无论是何种方式的创新，我们临床医生非常支持也很期待国内制药企业在研发方面投入更多资金，以患者为中心开发创新药物，不断缩小与世界先进水平的差距，开发更多高质低价的好药，更好地造福广大中国患者。
四
请您展望中枢神经系统肿瘤领域，未来药物开发有哪些方向？
李刚主任：
目前中枢神经系统肿瘤领域主要是针对恶性肿瘤，例如极具代表性的脑胶质瘤。临床上脑胶质瘤在中枢神经肿瘤的占比很高，而目前对于脑胶质瘤的处理手段无论是手术，手术后放疗，还是口服替莫唑胺，这些治疗方案最终对于脑胶质瘤依旧是无法根治的，且仍存在一些问题，例如疾病后续复发概率很高，疾病的治疗对家庭和社会的负担非常大。
脑胶质瘤是综合性治疗的过程，首先需要进行手术，尽最大程度切除肿瘤，术后进行放疗或化疗，术后基因检测，并在此基础上进行靶向药物治疗。随着分子病理学的快速发展，虽然陆续已有靶向药物上市，但其作用还是相对有限，我们临床医生也非常希望将来能研制出更有效的靶向药物，因此，靶向药物治疗是一个非常重要的发展方向。
此外，脑肿瘤的免疫治疗是当下的一个热门方向，也是未来脑肿瘤治疗的重要发展方向，如脑肿瘤疫苗的研制，包括免疫细胞的体外扩增和体内回输。目前一些免疫检查点抑制剂如PD1/PD-L1已经上市，使用这些免疫检查点抑制剂，可以提高患者T细胞免疫功能。我个人非常希望和期待，脑肿瘤的免疫治疗能取得进一步的突破性进展，给患者带来福音。
李刚，医学博士，主任医师，医院神经外科主任；山东大学二级教授，博士研究生导师，山东大学脑与类脑科学研究院副院长，泰山学者特聘专家。7年获王忠诚中国神经外科医师年度奖——青年奖，年获王忠诚中国神经外科医师年度奖——学术成就奖。
兼任山东省医学会神经外科分会主任委员，中华医学会神经外科分会委员及脑血管病外科学组副组长，中国医师协会神经外科医师分会委员，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会常委，中国医师协会神经外科分会脑血管病专家委员会副主任委员，山东省医师协会神经外科医师分会副主任委员，山东省医学会激光医学分会副主任委员，中国卒中学会脑血管外科分会常委。
先后承担国家自然科学基金面上项目5项，国家自然科学基金重大培育项目1项，国家“十二五”重大科技支撑计划子课题2项，山东省自然科学基金、省科技发展计划、中国及山东省博士后基金和卫生厅课题10余项；以第一和通讯作者发表学术论文余篇，其中SCI收录82篇，主编、副主编及参编著作10余部。已培养博士后4人，博士研究生39人，硕士研究生73人。
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