原发中枢神经系统淋巴瘤的研究进展
王勇周士振综述，徐军陶荣杰审校
摘要：在20世纪90年代进行的研究已经确定以高剂量甲氨蝶呤为基础的化疗加全脑放疗能够提高原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的生存率。然而，放疗相关迟发性神经毒性已成为放化疗的一个严重的并发症，尤其是老年人。不幸的是，忽略放疗导致患者无进展生存期下降，因此为了提高长期缓解生存率，建立更有效的化疗方案是必要的。最近的研究表明，一个多药联合的方案优于单药甲氨蝶呤，但最佳的联合化疗方案以及选择性的巩固治疗（如减量的放疗和高剂量的化疗与干细胞拯救）的作用有待确定。在这篇文章中，我们回顾了多药联合化疗方案在初诊和进展/难治性PCNSL患者的报告，包括最近报道、正在进行的临床试验以及未来的前景。
中枢神经系统肿瘤；淋巴瘤；放射疗法；化学疗法
原发性中枢神经系统淋巴瘤（primarycentralnervoussystemlymphoma，PCNSL）是一种局限于于大脑、脑脊膜、脊髓和眼的侵袭性的节外非霍奇金淋巴瘤（NHL），是一种罕见的浸润性、多源性恶性肿瘤[1]。近年来发病率迅速增长，其发病率在各年龄段的上升速度均居颅内各肿瘤之首。随着艾滋病发病率的增高，器官移植及免疫抑制剂使用的增加．颅内淋巴瘤的发病率在不断升高。相对于体部的非霍奇金淋巴瘤而言，PCNSL是一种潜在的可治愈的疾病，然而目前此病诊疗现状是：临床表现复杂，诊断和治疗困难，病人预后差。其主要原因是此种疾病发病率低各研究中心之间缺乏有效的联合。本文就目前该病的研究现状做一综述。
1.流行病学：
PCNSL是一种较为少见的恶性肿瘤，占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的2％~3％，占原发性颅内肿瘤的0.5%~2%。可以发生于任何年龄，发病高峰为45～70岁，10岁以下很少见，免疫正常人群中平均发病年龄为55岁，免疫缺陷人群为30岁；好发于男性，男：女约2～3∶1。本病约占中枢神经系统（CNS）原发肿瘤的2%，占全部恶性淋巴瘤的0.7%～2%。近年文献资料表明在过去20年内，免疫力低下和免疫力正常患者PCNSL的发病率逐年增加。特别是老年人中PCNSL的发病率上升更为明显，而且最近一项研究发现老年黑人的发病率明显低于老年白人[2]。由于HIV的流行和免疫抑制剂的使用,免疫功能不全人群的PCNSL增多,HIV患者发生PCNSL的风险较普通人群增高倍。从目前诊疗水平来看PCNSL患者的生存率仍然很低，其影响因素主要有HIV感染和高龄。
2.病因及发病机制：
由于CNS并无淋巴循环和淋巴组织聚集，PCNSL的病因和发病机制仍处于假说阶段。目前主要有以下几种学说：1)病毒诱导指由感染或炎性过程导致非肿瘤性淋巴细胞在中枢神经系统反应性积聚。淋巴细胞表面具有中枢神经系统特异连接分子．可进入中枢神经系统演变成肿瘤。2)外周淋巴细胞迁移3)颅内多能干细胞分化4）与先天性或获得性免疫缺陷有关。PCNSL易发于三类免疫缺陷病人：艾滋病（AIDS）、接受器官移植及免疫抑制治疗者、有遗传性免疫缺陷及其他获得性免疫缺陷者。5）病毒感染学说，主要由EB病毒感染引起，疱疹病毒等亦可能促发淋巴瘤；6）抑制凋亡基因高表达如bcl-2。7）基因突变，染色体6q的缺失及p53，bcl-6，EBER-1均与PCNSL发生有关[3]。
3.病理学：
PCNSL由密集的、单克隆增殖的淋巴细胞组成的血管聚集型肿瘤，通常分类是大B细胞或免疫母细胞型，并且免疫表型是来源于B细胞。而T细胞、低级别及Burkitt淋巴瘤则很少见。对恶性淋巴瘤的细胞分型主要依靠免疫组化技术来确定．免疫组化染色：大B细胞来源PCNSL白细胞共同抗原(LCA)阳性，CD20阳性，CD79-α阳性。T细胞型淋巴瘤，对UCHL-1呈阳性反应。利用比较基因杂交的方法对PCNSL的染色体不平衡变化进行检测，发现染色体获得异常比缺失异常更常见。获得多发生于12、l、18和7号染色体。CT和MRI显示这种肿瘤是具有浸润性的，可以从原发病灶发展到有完整血脑屏障的脑组织。90%以上的PCNSL病灶都累及脑实质，其中50%以上病例是多发性的[4].
4.辅助检查：
尽管PCNSL在影像学与其他颅内占位病变类似，但是其CT和MRI的许多特点可高度提示淋巴瘤。这些特点包括脑室周围的破坏，环状增强、多发病灶、较同样大小的转移瘤和胶质瘤比较轻的水肿。MRI对病变范围及周围水肿显示显示优于CT。建议作胸部X线片的同时作胸腹部和骨盆CT检查。可以考虑做全身PET扫描，并可替代CT、骨髓检查和睾丸超声检查，但是PCNSL患者使用PET的数据目前比较缺乏。
如果通过MRI扫描高度怀疑PCNSL，除非医学上确诊，一般不主张经验性使用激素治疗。如果可以在安全和排除颅内压增高发生脑疝的情况下，腰穿检查脑脊液。脑脊液一般检查发现：85%PCNSL病人蛋白升高，脑脊液淋巴细胞亚群的流式分析能够对诊断脑膜淋巴瘤有所帮助。尽管这些患者的脑脊液（CSF）中通常有淋巴细胞增多，但是很难发现恶性淋巴细胞。CSF中EB病毒基因检测、IGH基因的聚合酶链反应检测、可溶性CD23（sCD23）检测、免疫组化检查等在在PCNSL的诊断及分类上非常有价值。利用单克隆的分子标记，如免疫球蛋白基因重组，诊断的结果的阳性率将增加。如果CSF阴性，考虑让患者进行眼科检查，在免疫功能正常的病人中，假性葡萄膜炎是诊断PCNSL的一条线索，用裂隙灯检查，排除明显的恶性葡萄膜炎。可通过玻璃体切割术获得快速准确的诊断[5]。
5.手术及立体定向活检
大量临床研究表明完全切除肿瘤或广泛次全切除与仅进行立体定向活检相比，患者并没有明显的生存获益。因此PCNSL的手术目的仅是为了获得明确的病理诊断而不进行常规的大范围切除，PCNSL最终确诊依赖于病理检查，立体定向活检术作为创伤小而逐步代替颅骨切开术。目前推荐立体定向活检作为外科的首选[6]。不足之处是立体定向活检术所取的标本都非常小，难以获得足量的组织开展细胞分子生物学的各项研究。
6.临床特点及诊断
由于PCNSL多病灶的特点患者可表现出各种症状和体征，包括颅内压增高、局限性神经功能缺失、脑病和精神改变等。临床表现主要取决于淋巴瘤发生于中枢神经系统的部位。灶性的神经损害症状最为常见(70％)，其次是神经精神症状(43％)，累及眼部的患者，约50%出现症状（如视物模糊或飞蚊症）；如果累及脊髓，患者会主诉颈背疼痛或发生脊髓病[7]。
目前国内外尚无PCNSL统一的诊断标准，参考以下因素可提高对PCNSL的诊断准确率：①年龄：45～70岁；②有上述CT及MRI表现；③未发现远处原发病灶；④经短期放疗或化疗后复查病灶有明显缩小或消失，且首次治疗后3个月内未发现其他结外恶性病变；⑤病理检查是确诊的主要方法。另外，PCNSL还应与胶质瘤、脑膜瘤、转移瘤、感染性病变等进行鉴别。
7.治疗
PCNSL是潜在能治疗的疾病，对化疗及放疗极为敏感，与系统的非何杰金病类似。然而低控制率及高复发率导致预后不良，5年生存率仅为25%。本病具有弥漫性浸润特点，单纯手术切除疗效不佳，术后很快复发进展[8]。立体定向穿刺术既可以达到取病理活检的目的又可以避免不必要的手术创伤。此技术具有准确率高、损伤小、可重复等优点，对于影像学高度怀疑PCNSL的病例。建议行立体定向穿刺活检明确诊断，而不必手术。皮质类固醇激素治疗能使部分患者的肿瘤消退，并减轻脑水肿。对拒绝化疗或不能耐受放化疗的患者，激素治疗可控制症状]。但当尚未立体定向活检时应避免用激素进行治疗，这是由于淋巴瘤对激素极其敏感，急速治疗后肿瘤消退，会给诊断带来一定困难。在上世纪八十年代进行的回顾性研究表明，全脑放疗（WBRT）与单纯手术或单纯糖皮质激素治疗相比，能有效提高生存期，肿瘤放射治疗小组（RTOG）为评估全脑放疗而进行的一项前瞻性研究显示全脑放疗的中位数为12.2个月，相比以前仅支持治疗的中位生存期仅3个月。实验证实放射线能破坏BBB，因此应用放射线后进行化疗有可能提高颅内肿瘤治疗的有效率。国内章龙珍等报道照射20～30Gy时BBB通透性明显增加，故放疗20～30Gy时为化疗最佳时机。
虽然化疗很早就被认为是全身大B型淋巴细胞（DLBCL）的主要治疗手段，然而几项研究表明标准DLBCL的治疗方案如CHOP方案（环磷酰胺、羟基柔红霉素（阿霉素）、长春新碱和泼尼松/强的松）与单纯放疗相比未能表现出明显疗效，20世纪90年代进行的研究最终证实其主要原因与其无法有效透过血脑屏障（BBB）有关[9]。在体部化疗中表现甚微的甲氨蝶呤因其增加剂量后能很好的透过血脑屏障，在脑内取得了有效治疗浓度并且联合全脑放疗明显提高了生存期而取得成功。
7.1甲氨蝶呤（MTX）单药方案：甲氨蝶呤是最有效且普遍应用的治疗PCNSL的单一药物，甲氨蝶呤表现出极好的反映性和控制率，且中剂量和高剂量时副反应少。MTX是一种水溶性化疗药，当给药剂量大于1g/m2时，无论脑实质中还是脑脊液中的血药浓度都能有效杀死肿瘤细胞。Loeffler等最先观察到应用MTX的NHL患者很少有中枢神经系统肿瘤复发转移，并报道PCNSL患者先行静脉或鞘内注射MTX再行放疗的中位生存时间可达44个月[10]。
7.2以甲氨蝶呤为基础的多药联合化疗方案：如MPV方案（甲氨蝶呤、丙卡巴肼、长春新碱）;MBVP方案：[甲氨蝶呤、卡莫司叮、替尼泊苷、甲泼尼龙];BOMES方案[卡莫司叮、长春新碱、依托泊苷、甲氨蝶呤、甲泼尼龙];BVAM方案[甲氨蝶呤、卡莫司叮、长春新碱、阿糖胞苷];MTV方案[甲氨蝶呤、塞替哌、长春新碱]等，各临床中心试验表明：多药联合的方案优于单药甲氨蝶呤，但最佳的联合化疗方案有待确定[11]。
7.3化疗联合全脑放疗：几个方案已被用于与放疗结合。一个常用的方案是联合甲氨蝶呤3.5g/m2、甲基苄肼和长春新碱，有或没有鞘内注射甲氨蝶呤12毫克，继而进行WBRT和巩固性阿糖胞苷治疗[MPV-A]。这种方案表明具有较低的毒性发生率，包括中老年人。对于已经接受过治疗的肌酐清除率低于40毫升/分钟的患者也可应用。已经获得了非常好的生存结果，但是神经毒性的高发病率仍然存在，在最近的第二阶段研究中，利妥昔单抗加入到化疗方案中（R-MPV），全脑放疗剂量减少到23.4Gy在患者中实现了完全缓解（CR）;应用甲氨蝶呤剂量0.5～4g/m2不等，并已加入其他药物，包括阿糖胞苷、甲基苄肼、长春新碱、依托泊苷、（卡氮芥）卡莫司汀、异环磷酰胺、去甲氧柔红霉素、塞替派和环磷酰胺。由于不同的试验条件（单中心或多中心），不同的随访持续时间，不同的神经毒性评估方法，使得不同研究之间的比较变得比较困难。
7.4老年患者PCNSL仅行化疗：老年人占PCNSL患者的55％，并具有较高的迟发性神经毒性和较短的PFS和OS，仅化疗治疗一直在这类特殊患者中调研.这些患者往往肌酐清除率下降以及肾毒性，要求降低甲氨蝶呤的剂量.这就增加了其他药物与甲氨蝶呤合用的必要性。预防性的粒细胞集落刺激因子越来越多的被应用，以利于这些高剂量的药物被持续应用，以避免药物浓度的下降致使脑内有效浓度下降。研究结果表明，老年患者分组，往往耐受良好，甲氨蝶呤为主的化疗反应良好，虽然短的PFS，OS主要取决于挽救救治疗的损害性。全脑放疗可用于抢救治疗，但神经毒性的风险仍然很高[12]。
7.5复发或难治性疾病的化疗方案：对于未曾照射治疗的年轻患者，WBRT仍然是一种最有效的挽救治疗方法，尽管神经毒性仍可能发生。挽救性HDC-ASCT治疗也有报道出令人欣喜的结果。然而，对于那些不适合放疗和HDC-ASCT的老年患者来说，哪种化疗最合适仍未确定。在两个回顾性研究中，替莫唑胺用于在有美罗华配合的密集型方案中，实现了8-14个月的中位OS。另一项研究，调查了单药托泊替康组（n=27例）的作用，33％的ORR和8.4个月的中位OS。小规模研究还调查甲基苄肼，CCNU和长春新碱的组合，以及依托泊苷，异环磷酰胺1g/m2和阿糖胞苷，在这两种情况下发现疗效非常有限。总之，这些研究表明，复发或难治性PCNSL的患者如果不采用挽救性WBRT或大剂量甲氨蝶呤在冲击治疗及HDC-ASCT，其预后是非常有限的。
7.6高剂量化疗与自体干细胞移植：HDC-ASCT是PCNSL治疗的新兴替代，并已在新诊断的疾病中展开研究挽救治疗以及巩固治疗加或不加全脑放疗。Soussain等报道使用阿糖胞苷和依托泊苷（CYVE）后跟（有反应者）HDC-ASCT与高剂量塞替派，马利兰和环磷酰胺的诱导化疗的基础上挽救方案的结果。这种疗法在一项前瞻性II期临床试验中，取得了意向性治疗的中位PFS为12个月和18个月的中位OS（N=43）在患者接受HDC-ASCT（N=27），中位OS为58个月.总之，现有的研究方案，支持HDC-ASCT作为抢救治疗PCNSL的使用，因为其能增加BBB的渗透，但在前期预实验中作为代替WBRT手段仍需要进一步研究。
8.目前面临的挑战：
PCNSL患者全脑放疗的早期并发症包括头疼、恶心、乏力、皮肤损害等，以往由于患者的预后时间较短，白质脑病、放射性坏死等晚期并发症并不常见。但随着患者生存期的提高，长期生存患者人数增加，放疗相关的脑白质病随之出现并成为放疗联合大剂量甲氨蝶呤治疗的一个严重的并发症，达到近所有患者的25％，而在老年人中几乎％的发生率，这种并发症的患者表现为严重的进行性痴伴随记忆力明显下降、执行功能障碍、精神运动迟缓、步态共济失调和括约肌失禁，在许多病例中最终导致死亡。神经毒性的预期以及区别神经毒性与疾病本身引起的认知障碍已经成为一种挑战，因为需要严格的对神经心理学和生活质量的评价，以及长期随访和专业的统计分析方法。无论如何，因为这种神经毒性的风险，一些带有不同结果的单纯化疗方案已经提出。
总之,PCNSL仍是目前面临的一个难题,需要进行更多的探索和大规模、前瞻性随机对照研究来确定最佳治疗方式。
[1]GavrilovicIT,AbreyLE.Primarycentralnervoussystemlymphoma[J].CurrOncolRep,,6(5):-.
[2]SchlegelU,JurgensA,PelsH.Primarycentralnervoussystemlymphoma(PCNSL):MRIresponsecriteriarevised[J].Neurology,,66(8):.
[3]CostaH,FrancoM,HahnMD.Primarylymphomaofthecentralnervoussystem:aclinical-pathologicalandimmunohistochemicalstudyoftenautopsycases[J].ArqNeuropsiquiatr,,64(4):-.
[4]ListerA,AbreyLE,SandlundJT.Centralnervoussystemlymphoma[J].Hematology,,7(1):-.
[5]金卫篷，王宏，尹绍雅，等.原发性中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗[J].天津医科大学学报,,15(2):-.
[6]高培毅，林燕，孙波，等.原发性脑内恶性淋巴瘤中的MRI研究[J].中华放射学杂志，，33（11）：-.
[7]YamanakaR.Medicalmanagementofprimarycentralnervoussystemlymphomarefractoryorresistanttostandardofcaretreatment.BrainNerve,,61(10):-.
[8]ReniM,ZajaF,MasonW,etal.Temozolomideassalvagetreatmentinrecurrentprimarybrainlymphomas.BrJCancer.Mar26;96(6):-7.
[9]KurzwellyD,GlasM,RothP,etal.PrimaryCNSlymphomaintheelderly:temozolomidetherapyandMGMTstatus.JNeurooncol,,97(3):-.
[10]OmuroAM,TaillandierL,ChinotO,etal.Temozolomideandmethotrexateforprimarycentralnervoussystemlymphomaintheelderly.JNeurooncol.,85(2):-.
[11]WongET,TishlerR,BarronL,etal.Immunochemotherapywithrituximabandtemozolomideforcentralnervoussystemlymphomas.Cancer.,(1):-.
[12]SantistebanM,NietoY,DelaCruzS,etal.Primarycentralnervoussystemlymphomatreatedwithrituximabplustemozolomideinasecondlineschedule.ClinTranslOncol.，9(7):-.
[13]SierradelRioM，RousseauA，Soussalnc，eta1．PrimaryCNSLymphomainlmmuno北京最好的白癜风医院排名北京看白癜风比较好的医院是哪家
转载请注明：http://www.uzngq.com/zlbfz/1724.html
