孤立性纤维性肿瘤(solitaryfibroustumors，SFTs)是一种少见的间叶来源性肿瘤，好发于胸腹腔，胸膜外其他组织也可发生，临床多呈良性过程。近年来研究发现良性SFTs可发展为恶性孤立性纤维性肿瘤(malignantsolitaryfibroustumors，MSFTs)。在临床病理学上，SFTs需与其他梭形细胞肿瘤鉴别，而及时准确的诊断对SFTs的治疗和预后评估具有重要意义。
关键词孤立性纤维性肿瘤;临床病理学;诊断;鉴别诊断
孤立性纤维性肿瘤(solitaryfibroustumors，SFTs)是一种少见的间叶来源性梭形细胞肿瘤，年由Klemperer和Robin首次提出［1］。起初认为该病起源于胸膜间皮细胞，而随着组织学、免疫组织化学、电镜、分子生物学技术的发展和应用，人们对SFTs的认识逐渐深入，并且证实了SFTs起源于一种CD34+的树突状间叶细胞，具有向纤维母细胞、肌纤维母细胞、血管外皮细胞及血管内皮细胞分化的特性［2］。大多数SFTs的生物学行为呈良性或交界性，恶性孤立性纤维性肿瘤(malignantsolitaryfibroustumors，MSFTs)非常罕见。
以往诊断为血管外周细胞瘤、脑膜瘤等病例中，有部分病例现已证实属于一种非定向分化的间质肿瘤，即SFTs［3］。目前SFTs被认为是胸膜及胸膜外组织发生的间叶源性肿瘤，同时伴有CD34过度表达［4］。本文就近年来SFTs的临床病理特点、免疫表型特征、分子遗传学、治疗及预后等方面的研究进展做一综述。
1临床特征SFTs可发生于身体多个部位，如胸膜、鼻腔、口腔、腹膜、腹股沟、头颈部、软组织、四肢、肾脏、宫颈、舌及脑膜等［1，5］。任何年龄段均可发病，多见于20－70岁，无明显性别差异。临床表现依发生部位和肿瘤大小不同而异，多以无痛性肿块为首发症状，如肿块巨大累及重要脏器时可出现相应的症状。发生于中枢神经系统者，因肿瘤阻碍脑脊液回流，引起颅内压升高，可出现头晕、恶心、呕吐等症状。部分患者还会出现副肿瘤综合征、Doege－Potter综合征(主要表现顽固性低血糖)、甲状腺功能低下等［6－7］。低血糖在西方较为常见，约5%的SFTs病例在临床上可检测到低血糖，这是因为肿瘤细胞分泌胰岛素样生长因子，后者可产生降血糖效应，免疫组织化学和分子病理学研究显示肿瘤细胞膜上有胰岛素样生长因子受体Ⅰ和Ⅱ，部分患者以低血糖为首发症状，低血糖可见于良性SFTs和MSFTs病例，但更常见于巨大的和核分裂像多的病例［8］。
1病理学特征2.1大体形态特点SFTs的大体形态依发生的部位而有所不同。胸腔内，常为孤立性肿块，可隆起于胸膜，也可呈息肉状向腔内生长［9］。颅内多见于脑膜、脑室系统，其中脑膜最常见，肿瘤多突起于脑膜，与脑实质界限清晰，一般不伴脑组织浸润;而脑室内常呈息肉样生长，蒂较窄，部分可沿脑室生长。位于内脏器官和软组织者，绝大多数为孤立性实质性肿块，圆形或不规则形，呈膨胀性生长，境界清楚，少数呈分叶状、卫星灶状分布［10］。肿瘤切面因含血管、出血等颜色不同，一般为灰白色，质地因含胶原量多少而软硬不一。与平滑肌瘤不同，SFTs切面不呈漩涡状。MSFTs可有出血、坏死、囊性变等继发性病理改变。
2.2组织学特征细胞组成上，SFTs由较为单一的梭形细胞构成，细胞形态变化较小，有时可见上皮样细胞，不同的细胞形态可出现在同一肿瘤内。上皮样细胞的出现，往往提示肿瘤的生物学行为转化［11］。梭形瘤细胞界限不清，细胞质嗜酸性或淡染，细胞核呈梭形、短梭形或长杆状，核两端圆钝或稍尖，可出现核内空泡。上皮样瘤细胞呈多角形、不规则形或星状，核圆形，核膜薄，核染色质分布较均匀，可有小核仁;胞质淡染，甚至胞质内显著空泡化，类似泡沫变性，胞质界限不清。
组织学表现为:低倍镜下可见肿瘤细胞疏密相间分布，细胞密集区瘤细胞排列呈束状、旋涡状、假菊形团样或不规则状等。疏松区瘤细胞稀少伴胶原纤维化及黏液样变性;肿瘤细胞排列成束状、漩涡状、不规则状等，还可见到血管外皮瘤样和菊形团样结构;间质可有纤维组织增生，将肿瘤分割形成分叶状结构;部分病例肿瘤富于血管，多为薄壁，管腔较小，呈鹿角型、分枝状、裂隙状，可有扩张淤血、出血等，出血灶周围可有含铁血黄素沉积。
3免疫表型特征SFTs通常表达CD34(80%－90%)，CD99(70%)，Bcl－2(30%)，EMA(30%)，Actin(20%)，但不表达Desmin，CK和S－［12］。目前认为绝大多数SFTs都表达CD34、CD99、Bcl－2，其中CD34是公认的比较特异和准确的免疫标记物，但大量研究显示，CD34的阳性表达率与肿瘤的分化有关，一般情况下，在形态学良性的区域CD34表达率较高;而在明显间变的区域，CD34的阳性表达率往往下降或缺失［13］。Bcl－2是一个细胞凋亡抑制基因家族，研究发现Bcl－2在原始间充质细胞中表达，并且是SFTs比较特异的标记物［14］，Bcl－2与Ki－67阳性表达分布特点相似，即良性区域低表达，间变区域高表达。部分病例可检测到激素受体ER和PR，阳性表达者提示肿瘤有复发可能［15］。
4超微结构及遗传学超微结构观察肿瘤细胞核不规则，染色质致密，分布于核的周边，胞质内含有丰富的胶原蛋白及中等量细胞器，包括高尔基体、粗面内质网及线粒体等，胶原蛋白围绕细胞核分布，并可见分化好的中间丝蛋白，这些显示肿瘤细胞具有纤维母细胞的特点［16］。
近年关于SFTs的细胞遗传学研究逐渐深入，研究显示部分病例存在8号、21号染色体三体、染色体异位、增加和缺失等［17］，且巨大的SFTs常伴有核型异常［8］。染色体畸变可能预示SFTs发生转化，即有潜在恶性，已发现8号三体和9q22的检出与SFTs的恶变相关［18］，Swelam等回顾性分析了文献报道的60例SFTs的遗传学特征，发现染色体畸变是多变的，但大都集中在12q13－q24及9q31q34，并认为t(3;12)(q25;q15)会引起细胞周期调控的改变，造成细胞增殖活性相关的基因表达上调，使细胞保持高增殖率［19］。最近又有学者报道SFTs恶变时可见肉瘤样成分，且高表达血小板源生长因子受体(plateletderivedgrowthfactorreceptor－β，PDGFR－β)。PDGFR－β基因位于5号染色体上，能够编码细胞表面PDGFR家族一种酪氨酸激酶受体，后者表达于未分化的原始间叶细胞和血管外皮细胞并调节其生长和分化，PDGFR－β基因的过度表达与SFTs形态学转化相关［17］。文献报道纤维母细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptors，FGFR1)基因参与了淋巴造血系统肿瘤的发生过程，FGFR1基因定居于8p11．2和12q24．3，而12q是SFTs常见的基因突变区。FGFR1基因编码一种DNA聚合酶和高移动性组蛋白样核蛋白，FGFR1基因的表达上调介导了MSFTs的发生［20］。这些提示SFTs的发生和遗传学相关。这也为今后SFTs的诊断提供更为准确的基因检测手段［21］。
5良恶性诊断与鉴别诊断5.1良恶性诊断SFTs的临床及影像学表现均无特异性表现，确诊主要依赖病理形态学特征及免疫表型。因SFTs常见于胸腹腔，故这些常见部位发生的梭形细胞肿瘤，如有致密疏松区及血管外皮瘤样结构，应考虑SFTs等肿瘤。胸膜外者，单从部位很难考虑到是SFTs，此时必须结合形态学表现和免疫组织化学染色以助诊断。少数病例可出现非胰岛细胞性难治性低血糖，应考虑到SFTs的可能。多数SFTs呈良性发展过程，手术完整切除可以治愈;约10%－30%形态学良性SFTs可以复发和转移［18］;而10%－15%的形态学良性SFTs为非典型性或MSFTs［22］，因此SFTs和MSFTs的诊断标准非常重要。
版WHO软组织肿瘤病理学分类中关于MSFTs的诊断推荐使用以下标准［12］，除了典型的良性SFTs形态学表现外，还可见恶性表现:①细胞生长活跃，密集分布;②细胞多形性;③核分裂像多见，一般每10个高倍镜视野＞4个;④肿瘤性坏死。此外，肿瘤广泛浸润也是诊断恶性的重要依据。
肿瘤细胞增殖与良性SFTs恶变有关，可用于MSFTs的诊断。有研究显示肿瘤细胞纤维母细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor，bFGF)、Ki－67过度表达预示肿瘤恶性倾向［19］。最近的研究表明，良性SFTs可以突然发生恶性转化，如出现细胞核分裂多、坏死、囊性变以及未分化肉瘤等改变。当肿瘤出现未分化肉瘤时，肿瘤细胞p53和p16的表达高于其他软组织肉瘤，这也可能是MSFTs预后不如其他软组织肿瘤好的重要分子机制之一［13］。β－catenin是Wnt信号转导途径中的关键分子，β－catenin不仅与成人上皮性癌的发生有关，还参与调节包括纤维母细胞在内的间叶细胞的损伤修复、异常增殖等重要功能，SFTs细胞β－catenin高表达和其恶性转化相关［8，18］。
5.2鉴别诊断SFTs需结合肿瘤的发生部位及形态学特点与其他梭形细胞肿瘤进行鉴别诊断［23］:①血管外周细胞瘤(hemangiopericytoma，HPC):目前的研究显示HPC和SFTs不仅有相似的组织学和免疫组织化学特征，而且超微结构也有重叠［12］。近年越来越多的研究发现，HPC/SFTs还和巨细胞性血管纤维瘤(giantcellangiofibroma，GCA)、脂肪瘤样血管外周细胞瘤(lipomatoushemangiopericytoma，LHPC)等软组织肿瘤有相似的组织发生学(图1)。通常HPC无明显的胶原纤维或间质玻璃样变区域，亦无细胞疏密不均的特点;免疫组织化学SMA(+)，提示HPC向血管周细胞分化，此外影像学在鉴别SFTs和HPC方面有一定的价值［24］。②间皮瘤:系间皮细胞发生的肿瘤，表达间皮标记如calretinin、CK5/6和D2－40等。③滑膜肉瘤:也可表现血管外皮细胞瘤样的结构特点，但肿瘤具有上皮和间叶双向分化，细胞遗传学提示肿瘤特异性t(X;18)(p11;q11)，并产生SYT－SSX融合基因［23］，不难与MSFTs鉴别诊断。④纤维肉瘤:系纤维母细胞发生的恶性肿瘤，不表达CD34、Bcl－2及CD99。⑤恶性外周神经鞘膜瘤:尤其是具有血管外皮瘤样结构的恶性外周神经鞘膜瘤，单从形态学有时很难与MSFTs鉴别，但S－强阳性，CD34、Bcl－2、CD99阴性的免疫组织化学结果可支持恶性外周神经鞘膜瘤的诊断。此外，还可依据肿瘤的发生部位、组织学形态和免疫组织化学标记与肌纤维瘤/肌纤维瘤病、平滑肌瘤、间质瘤、脑膜瘤等鉴别(表1)。
图1SFTs、HPC、LHPC和GCA间的关系［12］
Fig．1TherelationshipofSFTs，HPC，LHPCandGCA［12］
HPC:血管外周细胞瘤;GCA:巨细胞性血管纤维瘤;LHPC:脂肪瘤样血管外周细胞瘤
6治疗和预后以手术完整切除为主要治疗手段，必要时辅以放疗、化疗。手术方式依据肿瘤发生部位、肿瘤大小、边界情况而定，推荐使用根治性切除以防止肿瘤复发和转移。如果部分病例发现时已经广泛浸润，无法根治，迫于选择姑息性手术切除，此时需采取辅助性放化疗，以减少术后复发和转移率，改善长期生活质量［26］。对于内脏器官SFTs者，如肿瘤巨大不能手术，可以采取动脉内栓塞治疗法，并利用MRI监测，及时了解治疗情况及疾病进展［24］。部分胸膜、肺、鼻腔等SFTs者，内窥镜治疗有一定的应用价值［9］。腹膜后顽固SFTs者，适时采取术中热疗、术后化疗，可以降低肿瘤的复发和转移率［27］。新型化疗药Sunitinib已应用于临床二期实验，对于长期控制SFTs病情进展有潜在价值［28］。迄今研究多认为SFTs的形态学并不能完全提示预后，一些形态学看似良性者常复发或发生转移;而形态学看似恶性者，其生物学可表现良性，因而需综合评估肿瘤的预后［11］。肿瘤广泛浸润、或有卫星灶者，易发生播散和转移，均提示预后不良，因此有必要长期随访［10］。
7问题与展望虽然SFTs是一种少见的间叶源性梭形细胞肿瘤，近年来对其研究已取得重大进展，但仍有诸多问题亟待解决:一是现行的良恶性SFTs评判标准均来自个案报道，尚需大样本研究支持。二是对于和SFTs发生相关的染色体畸变的详细机制需要阐明。三是SFTs诊断系统需对肿瘤的危险度进行分级。最后，在了解SFTs分子学特征的基础上，针对患者选用最佳的治疗方案，尤其是部分复发及转移患者的治疗方案，同时对于部分高度恶性潜能的SFTs患者采取个体化治疗，这些问题仍有待进一步的研究。
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