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HER2阳性转移性乳腺癌患者中有50%的几率进展为脑转移。因此，本研究旨分析HER2阳性转移性乳腺癌，尤其是脑转移患者中联合应用Tucatinib、卡培他滨和曲妥珠单抗的临床疗效。方法研究设计：HER2CLIMB（NCT）是一项多中心，前瞻性，随机，双盲，含有活性药物对照组的II期临床试验。采用三联药物的设计：Tucatinibvs安慰剂，均联合卡培他滨和曲妥珠单抗。入组时间从.2到.5。本次分析截至时间：.9.4。中位随访时间14个月。
治疗方案：Tucatinib联合组中，以每21天一疗程，联合应用Tucatinibmg口服BID，曲妥珠单抗6mg/kgq3w（初次负荷剂量8mg/kg第一周期第一天）+卡培他滨mg/m2口服BID(服用第1-14天)。对照组安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨（剂量及方案同Tucatinib组）。
入组标准：1.HER2+转移性乳腺癌年龄18岁。2.先前经过曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和T-DM1治疗。3.ECOGPS评分0或1。4.脑部MRI基线：A）先前治疗后稳定的脑转移。B).虽有未经治疗的脑转移但是不需要立即局部治疗。C)先前治疗进展的脑转移但是不需要立即局部治疗。D)没有脑转移的证据。
排除标准：1.既往接受过卡培他滨或抗Her2的酪氨酸酶抑制剂治疗（既往在开始临床方案治疗前超12个月使用过拉帕替尼除外。2.脑转移患者需要立刻予以局部干预3.脑膜瘤疾病。
研究终点：首要研究终点是PFS（N=），次要研究终点包括有总生存OS（N=），PFS（脑转移组）（N=），客观缓解率ORR（N=）以及安全性评估（N=）。
结果1患者基线特征
从基线特征上来看，不管是总体人群还是首要终点研究人群，各组小于65岁的患者约占80%，人群以白人北美为主。约60%的患者雌激素受体表达阳性。初诊IV期患者的比例约36%。入组的脑转移患者比例为47%，其他转移部位包括肺，肝，骨。患者既往接受平均4线的治疗，另外针对转移灶也接受平均3线的治疗。在治疗方案中，几乎全部的患者接受曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和T-DM1的治疗.只有6%的患者既往接受过拉帕替尼的治疗。
2研究结果
2.1首要终点指标：PFS（无疾病进展生存）
基于首要终点研究人群的例分析，Tucatinib联合组与安慰剂联合组相比，患者的疾病进展风险降低46%，达到本临床试验的主要终点PFS(HR=0.54，95%CI，0.42-0.71,P0.)。1年的PFS在Tucatinib联合组为33%（95%CI，27%-40%），对照组为12%（95%CI，6%-21%）。Tucatinib联合组的中位PFS为7.8个月，安慰剂联合组为5.6月，绝对获益2.2个月。
2.2.次要研究终点指标：OS（总生存）
针对例的总人群的OS分析结果显示：图卡替尼联合组与安慰剂联合组相比死亡风险下降三分之一(HR=0.66，95%CI，0.58-0.88,P=0.)。2年的OS在图卡替尼组为45%，对照组为27%。图卡替尼联合组中位生存时间21.9个月，安慰剂联合组为17.4月，绝对获益4.5个月。
2.3次要研究终点指标：ORR（客观缓解率）
图卡替尼联合组的ORR率为41%，比对照组的23%提高近一倍。
2.4次要研究终点指标：PFS（脑转移组）
对例脑转移患者的PFS分析显示，图卡替尼联合组与安慰剂联合组相比疾病进展风险下降52%(HR=0.48，95%CI，0.34-0.69,P0.)。图卡替尼组治疗1年后仍有1/4的患者保持脑部病灶无进展，而安慰剂联合组为0。在中位中位PFS方面，图卡替尼联合组为7.6月，安慰剂联合组为5.4月。
2.5次要终点指标：安全性评估
图卡替尼联合组发生三度及以上的发生率为55.2%，高于对照组的48.7%。其中大于10%的三度及以上的不良事件包括，腹泻12.9%，掌-趾红斑感觉异常（PPE）综合征13.1%.其他不良事件包括（恶心，疲乏，呕吐，肠炎，肝转氨酶升高），3度及以上的发生率都小于5%。进一步探索分析发现：腹泻患者中，不到半数使用了止泻药，每周期的中位使用时间3天。肝转氨酶（AST和ALT）升高多数是低级别的，短暂的和可逆，而且因转氨酶升高导致的药物治疗中断1%。
研究小结HER2CLIMB是第一项在HER2+转移性乳腺癌包含经过和未经过治疗，进展的脑转移患者中完成的双盲，随机对照研究。其中纳入脑转移患者近例。
Tucatinib联合应用能使经过重度治疗的HER2阳性MBC患者能降低疾病进展风险46%，尤其是脑转移患者降低52%。另外总体死亡风险降低34%。
该研究中所体现的临床耐受性和低治疗中断率使得Tucatinib适用于的继续抗HER2治疗直至疾病进展。
讨论及研究展望
对于乳腺癌脑转移患者，全脑放疗（WBRT）及立体定向放射外科治疗（SRS）以及外科手术都是常用有效的治疗手段，但后续缺乏有效的维持药物治疗。
目前针对HER2+乳腺癌脑转移的治疗靶向药物可选有：小分子类药物，如：拉帕替尼、来那替尼（Neratinib）、Tucatinib、吡咯替尼，以及大分子类药物曲妥珠单抗及T-DM1。
拉帕替尼+卡培他滨对既往接受放疗的脑转移患者的ORR率维持在20-30%。
在TBCRC（cohort3）来那替尼＋卡培他滨的方案对既往未接受拉帕替尼的脑转移患者，其ORR为49%、PFS为5.5个月。
目前针对Her2阳性脑转移患者的所开展的临床研究包括，CDK4/6抑制剂联合曲妥珠单抗，还有Her2CLIMB-02研究中T-DM1联合图卡替尼方案和TBCRC（cohort4）中来那替尼联合T-DM1的治疗方案。希望这些临床研究结果能给脑转移的Her2阳性乳腺癌患者带来更高的生存获益。
参考文献：
MurthyRK,LoiS,OkinesA,etal.Tucatinib,trastuzumab,andcapecitabineforHER2-positivemetastaticbreastcancer.NEnglJMed;:-.
王瓯晨教授点评随着靶向抗HER2全身治疗研究的进展，HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存率逐步提高，最新研究结果显示中位生存可达5年。生存时间的延长也使中枢神经系统转移的发生率相应增加。尽管抗HER2的靶向治疗在颅外疾病中取得了很大的进步，但目前可用的大分子单抗类药物对中枢神经系统转移的作用还非常有限。
HER2CLIMB临床试验所应用的抗HER2靶向新药-图卡替尼，是一种口服的HER2酪氨酸激酶抑制剂，其小分子特性使其更易突破血脑屏障发挥治疗效果。另外该药对HER2靶向的高度特异性选择而对EGFR又无显著抑制，这使其避免了泛HER家族抑制所带的副作用，令其安全性和耐受性增加。这次新英格兰杂志所公布的临床试验结果一定程度上改变了抗HER2阳性转移性乳腺癌患者既往使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1所进行治疗实践指南，尤其是对HER2阳性脑转移患者的治疗提供更有效的新选择。去年同期新英格兰杂志报道了另一项抗HER2新药的临床试验(DESTINY-Breast01研究)结果。对既往接受过多线抗Her2治疗的转移性乳腺癌，应用新型抗体药物偶联药物DS-。在对该试验所纳入的24例脑转移患者分析先显示，中位无进展生存期（PFS）可达18.1月。这些临床试验代表了HER2阳性转移性乳腺癌治疗的重大进展，也标志着高效抗HER2靶向制剂的下一个前沿领域的开始。
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专家简介王瓯晨教授主任医师温州医院甲乳外科主任
主任医师，硕士生导师中国肿瘤临床学会（CSCO）乳腺专家委员会委员
浙江省医学会肿瘤学青年委员会副主任委员
中国医药教育协会浙江分会常委
浙江省抗癌协会甲状腺专业委员会常委
浙江省医学会肿瘤免疫专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤细胞与生物治疗委员会委员兼秘书
温州市肿瘤遗传资源专业组组长
甲状腺肿瘤专业组副组长等职
门诊时间：
周一上午（新院乳腺中心门诊3号楼1楼B区）
下午（新院资深专家门诊）
周三上午（老院门诊6楼）
下午（新院5号楼1楼名医馆）
周五上午（新院甲状腺中心门诊2号楼2楼B区）
尤捷教授副主任医师副主任医师，医学博士浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会青年委员温州市抗癌协会乳腺专癌业委员会委员兼秘书在国内外专业SCI杂志上发表10余篇论文，主持和参与多项省级及厅级科研项目。门诊时间：
周一下午（新院甲状腺中心门诊2号楼2楼B区）
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周五全天（新院乳腺中心门诊3号楼1楼）
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