北京较好的皲裂医院在哪里 北京好皲裂专科医院在哪 http://m.39.net/baidianfeng/a_8621336.html《JournalofInternalMedicine》杂志年11月[(5):-]刊载美国麻省总院的TritosNA,和BillerBMK.撰写的综述《库欣病诊治进展。CurrentmanagementofCushingsdisease.》（doi:10./joim..）库欣病(CD)是由垂体肿瘤自主分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)，导致肾上腺分泌过多的皮质醇所引起。这种情况与发病率和死亡率的增加有关，可以通过带来内分泌持续缓解的治疗来减轻。通过经蝶窦垂体手术(TSS)仍然是治疗库欣病的主要方法，但需要相当多的神经外科专门技术和经验来优化患者的预后。多达90%的(肿瘤直径小于1厘米)微腺瘤患者和65%的(肿瘤直径大于或等于1厘米)大腺瘤患者通过有经验的外科医生的TSS手术切除达到内分泌缓解。术后未能缓解或复发的患者可通过再次垂体手术获益。另外,鞍区的放射治疗，以及中间的药物治疗,或双侧肾上腺切除术,可以有效治疗库欣病。对于大多数库欣病患者药物治疗目前是补充性的，一般处方针对准备接受放射治疗的患者,需要等待有益的作用的影响。可用的治疗选项包括类固醇生成抑制剂，集中作用的药物和糖皮质激素受体拮抗剂。一些新的药物正在临床试验中，最终可能成为这种严重疾病的额外的治疗选择。引言库欣病(CD)是由一般为良性的(腺瘤)，少数为恶性的(垂体癌)垂体瘤，自主分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)，导致皮质醇增多症所引起(图1)。约占70%的患者为内源性库欣综合征(CS);异位ACTH综合症和肾上腺肿瘤或增生分别占库欣综合征（CS）患者的10%和20%。值得注意的是，据估计，库欣病每年每百万人中有1.2-1.8例，并与发病率和死亡率的增加有关，主要是心血管疾病和继发性感染风险增加的结果。库欣病的诊断和鉴别诊断是复杂的，是内分泌学会指南和最近的一篇综述文章的主题。达到内分泌缓解的患者一般预后较好，从而突显及时诊治库欣病的重要性。治疗库欣病患者的目标是消除皮质醇过量，恢复正常皮质醇分泌，维持正常垂体功能，实现肿瘤控制。目前绝大多数库欣病患者首选由经验丰富的垂体神经外科医生实施经蝶垂体手术(TSS)，且最接近上述提到的目标。鞍区放射治疗(RT)，包括临时性药物治疗和双侧肾上腺切除术，构成了额外的治疗选择，通常是二线和三线治疗，如图2所示。本文的目的包括讨论目前所有的多种治疗选项的作用、结果、风险和获益，且重点在新兴的治疗。为了从原始文献中识别相关文章，我们使用关键词“库欣综合征（Cushing’ssyndrome）、库欣病（Cushing’sdisease）、治疗（treatment’）、经蝶垂体手术（transsphenoidalpituitarysurgery）、放射治疗（radiationtherapy）、药物治疗（medicaltherapy）、双侧肾上腺切除术（bilateraladrenalectomy）等”进行电子检索。文章由作者灵活决定列入本文献目录。垂体手术经蝶窦垂体手术是目前几乎所有库欣病患者的首选治疗方法，但偶尔需除外对手术有禁忌的患者，如需要不间断抗凝治疗，或极少数拒绝（decline）手术的患者。如果患者的病情不能立即足以稳定接受经蝶窦垂体手术（TSS），如患有活动性鼻窦炎(activesinusitis)或精神病(psychosis)，可以暂时接受药物治疗，直到他们康复到可以进行手术(这将在后续进行讨论)。虽然HarveyCushing最初采用经蝶入路进行垂体手术，但他后来认识到前一种入路的技术困难，放弃了这种入路，转而采用开颅手术。然而，那时还没有高分辨率的横断面垂体成像(包括磁共振成像[MRI])、现代手术器械、术中成像(如透视和MRI)、手术显微镜、内窥镜和术中神经导航等。正是由于这些技术的进步，使得经蝶入路垂体手术越来越安全，从而使其在神经外科医生中被广泛采用。引起库欣病的垂体腺瘤绝大多数(90%)为微腺瘤，最大直径小于10mm,MRI仅能检测到约60%的患者。现在存在着一个对垂体神经外科医生的挑战,如果术前没有看到肿瘤，他们可能经常要从可疑区域获得术中活检细胞学和冰冻切片病理分析以细致检查垂体腺存在腺瘤的证据。因此，TSS的结果受到垂体神经外科医生的经验和专业技术的显著影响是不足为奇的。在专家手中,术后皮质醇增多症的缓解，通常定义为在术后早期非常低的清晨血清皮质醇水平，在某些中心,在此期间,由极低的24小时尿游离皮质醇(UFCC)和深夜唾液皮质醇(LNSC)来支持判断，在约90%的微腺瘤患者和约65%的大腺瘤患者中（表1）会出现。术后缓解的其他预测因素包括术前或术中肿瘤的显示和诊断的病理证实。(相对于手术显微镜)使用内窥镜与有微腺瘤的库欣病患者高缓解率无关，但与大腺瘤库欣病患者的较高可能性的缓解相关。经验丰富的垂体神经外科医生进行TSS手术，死亡率极低(某些病例研究系列接近于零)，并发症的发生率低。然而，并发症仍然可能发生，包括鼻出血(0.4-6.0%)，肿瘤床出血(1-6%)，脑脊液漏(高达8%)，脑膜炎(高达3%)和静脉血栓栓塞(高达4%)。内分泌并发症包括短暂的或持续性的中枢性尿崩症(3-9%)，低钠血症(10-25%，常由抗利尿激素分泌不当引起)和垂体前叶功能低下(2-40%)。TSS后内分泌缓解的患者需要糖皮质激素替代，直到垂体-肾上腺轴恢复，一般需要数月。一些患者最初需要超生理剂量的糖皮质激素，以减轻糖皮质激素停药症状。一旦下丘脑-垂体-肾上腺轴功能恢复正常，不再需要糖皮质激素替代，库欣病患者需要终生定期监测以发现皮质醇增大症的复发。复发库欣病每年约占患者的2%，在肿瘤切除术后的前5年内达到高峰，但也可能在内分泌缓解后10年或更长时间内发展，长期随访的累积风险接近30%。大腺瘤患者及TSS术后较短的(少于12个月)时间间隔中需要糖皮质激素替代的患者有较高的复发风险。术后早期清晨血清皮质醇水平“正常”而不低的患者也有较高的复发风险。初次TSS术后出现持续性或复发性库欣病的患者可由经验丰富的垂体神经外科医生进行第二次手术(图2)。值得注意的是，55-70%的库欣病患者在重复TSS术后出现内分泌缓解，手术并发症的风险似乎较高。患有持续性或复发性库欣病患者的其他治疗方法选项将在后续进行讨论，包括对鞍区的放射治疗，一般与药物治疗和双侧肾上腺切除术同时进行。放射治疗对蝶鞍的放射治疗常被认为是TSS手术失败患者的(即术后持续或复发皮质醇增多症症患者)的二线治疗，或者，罕见的是，被认为不适合接受垂体手术的患者。放射治疗可采用常规分割的基于光子的放射治疗（RT），一般每周5天，持续5-6周，总剂量为45-54Gy。然而，放射治疗作为几种立体定向治疗方式之一，包括基于光子的(包括伽玛刀或基于线性加速器的，如射波刀)或质子束放射治疗等选项。利用计算机辅助技术和精确的、定位框架或头盔，立体定向放射治疗可以精确地聚焦于治疗靶区，同时最小化正常组织的辐射暴露。它可以通过一个单次分割(放射外科)对远离视觉器官的较小的肿瘤的患者实施照射，（边缘）剂量范围在12到35Gy。基于过去的比较，放疗似乎比常规的分割放疗更早地造成内分泌缓解。然而，无论采用何种治疗方式，83%-%的患者在接受放疗后肿瘤得到控制(表2)。相比之下，在一个可变的时间间隔后，28%-84%的接受治疗的患者发生内分泌缓解，而这可能要延长很多年。这些患者需要药物治疗来控制皮质醇增多症，直到出现有益的放射治疗效果。建议在开始放射治疗前就使用药物治疗，以确保在接受放射治疗前可以对皮质醇增多症进行药物控制。放射治疗（RT）的不良反应包括垂体前叶功能减退(放射治疗5年后有20-60%的患者受影响，15年后约85%的患者受影响)、视神经病变(1-2%)和其他颅神经病变(1%)。罕见的并发症包括继发性肿瘤(包括脑膜瘤或肉瘤)、脑卒中和颞叶坏死的发展，所有这些都可在接受常规分割放疗的患者中观察到。虽然预期立体定向放射治疗在这些罕见并发症的风险方面可能更安全，但仍有待证明。药物治疗在库欣病的治疗中，药物的作用一般是辅助性的，目前并不认为药物治疗是明确的治疗方法。最常见的是，在经蝶手术（TSS）失败并选择放射治疗（RT）作为最终治疗的患者中，药物用于控制高糖皮质激素。在这些患者中，建议在接受放射治疗之前就开始药物治疗，以确保在等待放射治疗产生有益效果的同时有效控制皮质醇增多症。在某些情况下，对有严重的库欣病和/或严重的皮质醇增多症表现的患者(例如，败血症、鼻窦炎或精神病患者），进行药物治疗，以期待明确的治疗，一旦病情稳定，他们将接受TSS治疗)。在少数情况下，药物治疗用于肿瘤位置不确定的病人或拒绝手术的病人，虽然这种情况可能很少发生。目前对库欣病患者使用三种药物(表3),根据其作用位置，可方便地将其分类，包括类固醇生成抑制剂(抑制合成肾上腺类固醇)、中枢作用剂(控制ACTH分泌超量)和糖皮质激素受体拮抗剂(抑制皮质醇作用)。类固醇生成抑制剂作用于一种或几种参与肾上腺类固醇生成的酶来抑制皮质醇的合成。酮康唑（Ketoconazole）和甲吡酮（metyrapone）目前用于这个目的，尽管它们在美国用于治疗库欣病是“超说明书（off-label）”的处方用药。这两种药物都获得了欧洲药物管理局(EMA)的许可，用于治疗皮质醇增多症。米托坦（Mitotane）主要用于肾上腺皮质癌（adrenocorticalcarcinoma）患者，但在一些国家也用于治疗库欣病；在美国，很少给库欣病患者处方这种药物。依托咪酯（Etomidate）是唯一可用于静脉注射的药物，且已被用作“超说明书”用药，以迅速控制重症患者的严重的皮质醇增多症。其他几种药物也处于不同的研发阶段，我们将对此进行讨论。通常调整(tiltrate)类固醇生成抑制剂至正常24小时尿游离皮质醇(UFC)水平；然而，随着时间的推移，它们的有用的影响可能会脱逸（escapefrom）。此外，肾上腺功能减退可作为其药理作用的延伸，可通过暂时中断药物治疗和/或减少剂量来治疗。作为一种替代方法，可以采用“阻断和替代（blockandreplace）”策略，即使用类固醇生成抑制剂完全阻断内源性糖皮质激素的分泌，而患者则接受糖皮质激素替代治疗。后一种策略对周期性(间歇性)库欣病患者尤其有效。但是，如果使用“阻断和替代”方案以避免由于未充分抑制内源性皮质醇分泌和/或过度替代外源性糖皮质激素而导致的皮质醇增多症。酮康唑是一种具有抗真菌作用的咪唑（imidazole），它能抑制几种参与肾上腺类固醇生成的酶，从而抑制皮质醇的合成。据报道，酮康唑给药可使75%的患者24小时尿游离皮质醇（UFC）恢复正常。在最近的一项例患者的研究中，酮康唑治疗使49%的患者24小时尿游离皮质醇（UFC）正常化。接受酮康唑治疗的患者血压、钾和葡萄糖水平有改善。它的口服吸收需要胃酸。因此，那些接受质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂治疗的患者口服生物利用度较低。酮康唑治疗的不良反应包括消化不良、转氨酶升高、头痛、瘙痒和皮疹。由于睾酮生物合成受到抑制，男性可能会出现性腺功能减退和男性乳腺发育。酮康唑可能干扰男性胎儿的男性化，应避免在怀孕期间使用。约18%的患者可能发生无症状性转氨酶升高，减少酮康唑的剂量通常可逆转，但(如果严重或有症状)可能需要停止治疗。值得特别
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