MECP2是一个X染色体连锁的基因，它可以编码甲基CpG结合蛋白2（MeCP2）。MeCP2是一种核蛋白，参与基因表达的调控和小RNA的加工成熟等重要生物学过程。细胞对于MeCP2表达量的改变异常敏感，表达过多或者过少均会破坏其正常的生理功能。MECP2基因的突变或者拷贝数倍增均可改变MeCP2蛋白的表达量，从而引起一系列的神经系统疾病——统称为MECP2相关疾病（MECP2-associateddisorders）。其中，报道最多的是由MeCP2表达下降导致的瑞特综合症（Rettsyndrome）和MeCP2表达升高导致的MECP2倍增综合症（MECP2duplicationsyndrome）。这两种疾病都有明显的自闭症样表型，广义上都属于自闭症谱系障碍。
MECP2倍增综合症是由包含MECP2基因的染色体片段增加了一份甚至多份拷贝所导致，是一类严重的神经发育性疾病，主要表现为智力障碍、运动功能失调、焦虑上升、癫痫、自闭症样的表型、以及过早死亡等。目前在临床上并没有有效的治疗和干预手段。在基础研究领域，研究人员们通过转基因技术将人源的MECP2基因导入到小鼠的基因组中成功构建了MECP2倍增综合症的模型小鼠，该小鼠可以模拟病人中的许多典型症状，如焦虑感增强、过早死亡、以及社交功能障碍等等。早期有报道表明，将成年小鼠大脑中的MeCP2表达恢复正常，可以完全逆转MECP2倍增综合症模型小鼠中不正常的行为表型[1]。然而，MeCP2表达的上升具体影响了哪些脑区和神经环路，从而导致了相应的行为缺陷等问题尚未明了。
在本研究中[2]，研究者发现MECP2倍增综合症的模型小鼠倾向于表现出负性情绪相关的行为，包括减少的运动活性、增加的焦虑行为、社交认知的缺陷、以及恐惧泛化等表型。但是，奖赏相关的行为、新物体识别和空间学习记忆能力并没有明显的缺陷。这一结果表明，调控负性情绪相关的脑区和神经环路可能对MeCP2表达的上升更加敏感。接着，研究者利用静息态功能核磁共振（RS-fMRI）的手段，发现中央前额叶（mPFC）和终纹床核（BST）的区域内功能连接在MECP2倍增综合症模型小鼠中有明显的改变，而mPFC和BST被广泛报道可以分别参与社交认知和焦虑行为的调控[3]。因此，研究者将mPFC和BST作为靶点脑区，利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，将成年MECP2倍增综合症模型小鼠mPFC和BST区域的MeCP2表达恢复到正常水平。研究者发现，mPFC区域恢复正常MeCP2表达的转基因小鼠确实可以逆转社交认知缺陷的表型，而BST区域恢复正常MeCP2表达的转基因小鼠行为缺陷没有明显的改善。这些数据表明，mPFC在MECP2倍增综合症的社交表型中起到关键作用，可以作为MECP2倍增综合症治疗的潜在靶点。图1（A）MECP2倍增综合症模型小鼠表现出社交认知缺陷。（B）mPFC和BST的ReHo值在MECP2倍增综合症模型小鼠中有明显的改变；（C）CRISPR-Cas9基因编辑系统特异性的靶向人源的MECP2基因；（D）经过CRISPR-Cas9基因编辑的mPFC组织，MeCP2表达有明显的下降；（E）mPFC恢复正常的MeCP2表达可以逆转MECP2倍增综合症模型小鼠的社交认知缺陷表型。
本期封面说明：通过CRISPR-Cas9基因编辑，MECP2倍增综合症模型小鼠的内侧前额叶皮层中MeCP2表达的正常化逆转了社交识别缺陷，小鼠正常地进行社交互动。
参考文献：
1.SztainbergY,ChenHM,SwannJW,HaoS,TangB,WuZY,TangJR,WanYW,LiuZD,RigoF,ZoghbiHY.ReversalofPhenotypesinMECP2DuplicationMiceUsingGeneticRescueorAntisenseOligonucleotides.Nature,():.2.YuB,YuanB,DaiJK,ChengTL,XiaSN,HeLJ,YuanYT,ZhangYF,XuHT,XuFQ,LiangZF,QiuZL.ReversalofSocialRecognitionDeficitinAdultMicewithMECP2DuplicationviaNormalizationofMeCP2intheMedialPrefrontalCortex.NeurosciBull,36(6):-.3.AllsopSA,VanderWeeleCM,WichmannR,TyeKM.Optogeneticinsightsontherelationshipbetweenanxiety-relatedbehaviorsandsocialdeficits.FrontBehavNeurosci,8.年第6期的所有文章可扫描下列
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