脑膜瘤
脑膜瘤是一种比较常见的人类神经外胚层起源的颅内肿瘤，年由瑞士医生Felixplater首先描述，占颅内原发性肿瘤的20%左右，多为良性，好发于大脑凸面、上矢状窦旁、大脑镰旁等部位。手术切除是治疗脑膜瘤的常用手段，平均术后生存期为9年，术后10年生存率为43%～78%。脑膜瘤一般是散发的肿瘤，很少出现多发性和家族性。这类肿瘤一般为良性，只有少数病例显示出向恶性肿瘤方向发展。一、起源：脑膜瘤的起源迄今还不完全清楚。各种致癌因素的实验研究只能造成恶性脑膜瘤。目前比较一致的意见是认为脑膜瘤来源于蛛网膜细胞。其证据为：①蛛网膜细胞是一种网状内皮系统的细胞，可以演变为其它类型的细胞。在受刺激时能演变为具有阿米巴样运动的吞噬细胞；在组织修复过程中可以演变为纤维母细胞。这种特征与脑膜瘤的多种细胞形态类型相符。②脑膜瘤的好发部位与蛛网膜颗粒常见的分布位置一致。蛛网膜向硬脑膜内伸出许多突起样的蛛网膜绒毛，扩大后形成蛛网膜颗粒，它主要分布在大静脉窦的壁和静脉窦的静脉分支附近，以及颅底的嗅沟、鞍区、上斜坡以及Ⅲ～Ⅺ对颅神经出颅腔的骨孔附近，这些部位也是脑膜瘤的常见部位。③蛛网膜绒毛细胞巢在显微镜下呈旋涡状排列，有钙化的砂粒小体，这些改变与脑膜瘤相似。少数脑膜瘤发生与不附着脑膜的部位，如脑实质内、脑室内、松果体区等，可能是由于这些脑膜瘤起源于异位蛛网膜细胞或脉络丛细胞。但是由于蛛网膜细胞的分裂率很低，因此，脑膜瘤的发生必须在内源性因素或者外因作用下才能发生。这些影响因素包括染色体畸变、激素、生长因子以及病毒感染、放射照射、外伤等。二、与脑膜瘤发生、发展有关的影响因素2.1染色体畸变：染色体畸变是指遗传物质的缺失、重复或重排而造成染色体异常，分为数目畸变和结构畸变。目前发现脑膜瘤细胞中1、3、6、7、8、10、12、14、17、18、19、22号染色体以及X、Y等染色体都可以发生染色体畸变。这种畸变既可以是数目异常，也可以是结构改变。比如70%的脑膜瘤中22号染色体为单染色体。在男性病例中，绝大多数肿瘤细胞出现Y染色体丢失。恶性脑膜瘤17号染色体存在等位基因的获得与长臂的扩增。脑膜瘤的发生与染色体畸变存在相关性。在一部分脑膜瘤中，22号染色体为单染色体，染色体组正常的脑膜瘤中22号染色体长臂缺失。这些发现支持肿瘤抑制基因位于22号染色体长臂（22q12.3-qter）上，它的缺失可导致肿瘤发生。脑膜瘤的发生还与缺乏一种细胞骨架-细胞质连接蛋白merlin有关。merlin是位于22号染色体上NF2基因的产物。与其它实质性肿瘤相比，脑膜瘤的形成与亚二倍体有关，显示具有特征性的克隆演变。通过分析WHOⅠ级良性脑膜瘤，Ⅱ级非典型脑膜瘤和Ⅲ级恶性脑膜瘤46条染色体上的17个位点。发现在17q上等位基因数量增加了。随着恶性程度的升高，这种增加也在上升。在恶性脑膜瘤中可以达到61%。17q21-qter的扩增是恶性脑膜瘤常见的异常改变，而在非典型和良性脑膜瘤却不是这样。与等位基因增加相伴随的还有低水平的等位基因获得。脑膜瘤细胞染色体畸变还可以作为一种指示预后的指标。有人对例手术治疗的脑膜瘤患者按细胞发生学的发现将其分为4组：0组显示正常的二倍体；1组只有单22号染色体；2组是亚二倍体，除了单22号染色体外，还有其他正常染色体的缺失；3组为1号染色体短臂缺失，合并另外的染色体失常，包括22号染色体缺失。结果显示0、1组复发率为4.3%，2组为10.5%，3组为30%。说明组织分级、位点和脑膜瘤的复发之间具有明显的相关性，1号染色体短臂缺失是脑膜瘤预后的重要指标之一。2.2端粒和端粒酶活性异常端粒是指真核细胞线状染色体末端的一段区域，由许多种属特异性的简单重复DNA序列及其特异性结合的蛋白质构成，它给染色体末端提供了一个保护性的“帽”。端粒的主要功能包括：①稳定染色体末端，避免染色体重组，有效地保护染色体末端免于被化学修饰或被核降解；②防止染色体在复制过程中发生丢失或者形成不稳定结构，避免染色体末端缩短或丢失；③端粒可以介导染色体同源或非同源区之间的短暂联系，决定细胞染色体的位置、转录表达和异染色质的形成。具有分裂能力的机体细胞在分裂过程中，随着细胞的不断分裂，端粒的长度也逐渐缩短。当端粒缩短到一定程度时，细胞就停止分裂，进入程序性死亡过程。但是肿瘤细胞的无限分裂主要是通过端粒酶的活性增高来延长端粒，弥补因细胞分裂而造成的端粒缩短。端粒酶是一种特殊的逆转录RNA依赖性DNA聚合酶，由RNA核与其相结合的蛋白质构成，能以自身RNA为模板，通过逆转录合成端粒重复序列，稳定端粒的长度，解决细胞的“末端复制问题”，这样就使得肿瘤细胞逃离了程序性死亡。正常人体细胞中除了生殖细胞、发育中的胚胎细胞以及一些有增殖能力的更新组织中具有较高的端粒酶活性以外，大多数细胞端粒酶为阴性。研究显示不同肿瘤组织中端粒酶阳性的平均约占85%左右。在不同恶性程度的脑膜瘤中都有端粒酶的表达，表达的端粒酶阳性率和活性水平也随着其恶性程度的升高而增加。在不典型性脑膜瘤和恶性脑膜瘤中，可以检测出30.8%的标本存在端粒酶活性。11.7%的良性脑膜瘤，46.1%不典型性脑膜瘤和恶性脑膜瘤中都有端粒的延长。21%（7/34）良性脑膜瘤、75%（9/12）不典型性脑膜瘤和%（7/7）恶性脑膜瘤都呈现端粒酶活性。但只有高侵袭性肿瘤才表达高水平的端粒酶活性。因此，端粒酶活性和端粒的长度影响细胞的增殖并能调节细胞的衰老。端粒酶活性状态在脑膜瘤的发生发展过程中可能是一个关键性的步骤；端粒的延长可能会导致肿瘤向恶性方面发展。人端粒酶逆转录酶是一种端粒酶的催化亚基。有研究报告在脑膜瘤的良性组、非典型组和恶性组中端粒酶逆转录酶的阳性率分别为11.5%（3/26），90%（10/11），%（6/6），不同恶性程度的肿瘤相互之间都具有显著性差异；初发组和复发组的阳性率分别为32%（10/31）和75%（9/12），相互之间也具有显著性差异。端粒酶逆转录酶mRNA表达水平与端粒酶活性水平是相互平行的。端粒酶逆转录酶mRNA在正常组织中一般检测不到，而在大多数恶性肿瘤中却呈高表达状态。随着肿瘤恶性程度的增加人端粒酶逆转录酶阳性率也升高。33%（11/33）良性脑膜瘤、92%（12/13）不典型性脑膜瘤和%（7/7）恶性脑膜瘤中都有端粒酶逆转录酶mRNA的阳性表达。复发的脑膜瘤几乎全部表达端粒酶逆转录酶。另外，端粒酶阳性肿瘤同时也呈现端粒酶逆转录酶mRNA的阳性表达；而端粒酶逆转录酶mRNA阳性表达的肿瘤中有21%(6/29)没有检测到端粒酶阳性，说明端粒酶逆转录酶的上调是大部分脑膜瘤端粒酶阳性表达过程中的限速步骤。87.5%（12/14）的脑膜瘤都有不同水平的端粒重复结合因子（TRF）的表达。TRF在正常脑组织也有表达，但表达的水平和脑膜瘤细胞中不同，TRF随着肿瘤恶性程度的增加而降低。大多数人的端粒在整个细胞周期中同时结合TRF1和TRF2，端粒越长结合的约多。TRF通过抑制端粒酶的活性来调节端粒的长度，控制细胞的增殖潜能。TRF表达的下调导致端粒的延长和细胞的“永生化”。因此，端粒、端粒酶、人端粒酶逆转录酶和端粒重复结合因子通过调节脑膜瘤细胞的凋亡程序，在脑膜瘤的发生和发展过程中发挥着重要的作用。2.3细胞增殖异常：反映细胞增殖能力的指标比较多，下面仅就P53基因和增殖细胞核抗原来说明细胞增殖异常在脑膜瘤的发生、发展中的作用。2.3.1P53基因家族：P53基因是一种抑癌基因。有报道认为P53蛋白的存在可以显示肿瘤的增殖活性，并可以作为肿瘤复发的预测因素；P53基因表达阳性率越高，脑膜瘤的组织学级别也越高，而且复发的脑膜瘤中P53基因的表达阳性率明显高于非复发组；P53突变率在非典型及恶性脑膜瘤中较良性脑膜瘤中明显增高，同时复发组也明显增高。因此，P53的阳性率与组织学分级和颅内脑膜瘤生长的活跃程度密切相关；P53可以作为预测脑膜瘤复发的标志之一。P53家族中P63基因位于3q27.3q28，编码一种可以与P53的DNA结合、转活化及寡聚物聚合部位具有高度序列相似性的蛋白质。P63蛋白通过竞争P53-DNA结合位点，或直接影响已知DNA结合的P53蛋白在细胞重复性衰老中起重要作用。P63能结合规范的P53-DNA结合位点，转活化已知的P53靶基因启动子，诱导细胞凋亡，因此，P63基因可能是一种抑癌基因。有研究表明P63的突变与脑膜瘤的组织学分级和肿瘤的侵袭性无相关性，但是P63在脑膜瘤中表达率为45.7%，说明P63可能与脑膜瘤的发生、发展存在一定的关系。2.3.2增殖细胞核抗原（PCNA）：PCNA是一种36Kd的细胞周期调节性核蛋白，是DNA多聚酶δ和ε的辅助因子，参与DNA的复制和修复，PCNA的合成和表达能够反映细胞的增殖，在增殖细胞的S期呈上调态，而在生长停滞或分化良好的细胞呈下调态。PCNA标记指数随肿瘤恶性程度的增加而升高。但是也有人发现少数良性脑膜瘤的PCNA指数较高，这类肿瘤可能有较强的增殖活性，容易造成术后肿瘤复发。复发的脑膜瘤的增殖指数都大于15%，因此对于这类肿瘤术后还要进行必要的辅助治疗。2.4脑膜瘤的血管生成：脑膜瘤是人体中富于血管的肿瘤之一，血管的生成对脑膜瘤的生长十分关键，新生血管为肿瘤细胞提供充分的氧气和营养。肿瘤血管的生成包含毛细血管基底膜降解、血管内皮细胞迁移、增殖、形成管状结构、基底膜形成、血流贯通等步骤，这一过程既受机体神经内分泌因素影响，又受肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。主要的促进因子有血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（bFGF）、转化生长因子α/β(TGF-α/β)、白细胞介素8（IL-8）、胰岛素样生长因子(IGF)、肝细胞生长因子（HGF）、Angiogenin、雌激素、雄激素、前列腺素等。主要的抑制因子有血管抑素（angiostatin）、内皮抑素（endostatin）、血小板因子4（PF-4）、干扰素α/β(IFN-α/β)、白细胞介素12（IL-12）、thrombospondin等。一般来讲，VEGF和bFGF是最重要的血管生成因子，均能增强内皮细胞抗凋亡能力。VEGF是一种高度特异性结合血管内皮细胞的糖蛋白，有4种分子异构体，分别含有、、和个氨基酸，能够促进血管内皮细胞增殖分裂并增加血管的通透性。VEGF在脑膜瘤中高度表达，其特异性受体又在脑膜瘤血管内皮细胞中高度表达。VEGF通过其特异性受体flt和flk/KDR直接作用于血管内皮细胞刺激其增殖，还通过增强血浆酶原活化因子的特性，提高血浆酶原活化因子mRNA水平和血浆酶原活化因子-1的mRNA水平参与血管形成。内皮抑制素能特异性抑制内皮细胞增殖，抑制肿瘤血管形成，实体肿瘤无法获得充足的营养而受阻滞，细胞凋亡率大大提高，肿瘤进入特殊的休眠状态。血管抑制素与其他一些血管抑制剂如血小板因子4，干扰素α/β，白介素12等的对比试验表明，血管抑制素的抑制血管生成作用最佳。2.5性激素受体：性激素在脑膜瘤的发生和生长过程中发挥重要作用。从临床资料来看，女性发病率为男性的2倍，随着年龄的增长，性激素水平下降，这种差别逐渐消失。另外，脑膜瘤在妇女怀孕时可以出现增长迅速，临床症状加重，还可以伴发于乳腺癌。从实验角度来看，采用丙酸睾丸酮抑制雌激素对肿瘤的影响，可以减少肿瘤血管，从而延缓肿瘤的生长。人类脑膜瘤中存在雌激素、孕酮和雄激素3种性激素受体，即存在高表达的孕酮受体（PR），中等表达的雄激素受体（AR）和低表达的雌激素受体（ER）。目前已经确定雌激素和孕激素与脑膜瘤的形成有关，并且可以刺激脑膜瘤的生长。PR与脑膜瘤相关的证据有：①脑膜瘤患者在月经或妊娠期神经症状可以加重；②恶性脑膜瘤患者孕酮增高；③CT显示瘤周水肿者孕酮常增加；④抗孕酮剂（如避孕药）可抑制肿瘤生长。但也有人持反对意见，主要是体外的脑膜瘤增殖与孕酮的关系不能肯定。但是脑膜瘤常常表达PR，而较少表达ER。脑膜瘤中ER较PR阳性率低原因可能与下列因素有关：①脑膜瘤中ER含量少；②检查方法的影响，一般采用单点饱和分析法，可导致阴性或假阴性；③标本制作过程中的处理导致ER失活；④曾经使用糖皮质激素，与性激素竞争受体，造成ER反应率低；⑤内源性雌激素或糖皮质激素阻滞ER；⑥ER可能存在其它的亚型，有研究发现脑膜瘤中存在两种ER亚型，即ERαmRNA，ERβmRNA。脑膜瘤中的PR包括PR-A，PR-B两种，它们的生物学功能可能不同。有些研究表明大部分脑膜瘤表达的PR-A要比PR-B多，也有研究显示PR-A和PR-B在脑膜瘤中等量表达，脑膜瘤中PR-A和PR-B的比例到底如何还需要继续研究。不过，表达PR-A多于PR-B的脑膜瘤常常呈现总PR明显增多的现象。对于脑膜瘤来说，PR的临床意义主要有：①脑膜瘤的PR表达对于肿瘤的生长具有重要意义，并且与肿瘤的级别和复发的可能性有关。在人类中枢神经系统中，孕酮是通过PR发挥作用的，调节着肿瘤的生长和发展，特别是通过PR-A抑制肿瘤细胞的增殖。正常的蛛网膜组织PR阳性，而ER阴性。良性脑膜瘤中80%（51/64）显示PR强免疫反应性，而不典型脑膜瘤PR表达呈阴性。但是另外的研究显示48%（29/60）的良性脑膜瘤PR阳性。由于大部分脑膜瘤表达PR，而且表达PR的主要是良性脑膜瘤，统计学分析表明，肿瘤的恶性程度和复发与PR的表达程度有关，尤其是在Ⅰ级脑膜瘤中，PR浓度最高。PR阳性的良性脑膜瘤很少出现复发，PR低表达或不表达的脑膜瘤，其复发的危险性比较高。因此，脑膜瘤的PR表达对于肿瘤的生长具有重要意义。②通过脑膜瘤形态学特征和激素水平相互关系的研究，发现肿瘤组织中雌激素和孕酮水平对于脑膜瘤的预后和治疗方法的选择来说是十分重要的。性激素受体的研究支持采用激素治疗PR阳性的脑膜瘤病人，但是性激素生物效应的发挥依赖于其细胞内受体浓度的多少。所以孕酮治疗可能只对一部分脑膜瘤有效。通过分析手术切除的30例视神经鞘脑膜瘤PR的表达情况，发现它比其它部位的良性脑膜瘤的水平要高，预示这些肿瘤可能更适合进行激素治疗。③目前研究显示PR表达与脑膜瘤的瘤周水肿有关，而ER与脑膜瘤的瘤周水肿没有关系。AR表达主要定位于脑膜瘤细胞核，少数在细胞质中也有表达。在脑膜瘤中，不仅肿瘤细胞可见AR的表达，而且肿瘤毛细血管的增生内皮细胞和平滑肌细胞也可见AR表达。脑膜瘤中存在的AR是功能性的，AR和PCNA之间也有密切关系，可以促进脑膜瘤细胞增生的功能活性。另一方面，AR在肿瘤血管中也有一定水平的表达，促进肿瘤新生血管的形成。另外，脑膜瘤中AR的表达与脑膜瘤的病理级别有关，恶性脑膜瘤中AR检查出率和阳性细胞比例均高于良性脑膜瘤，说明AR在脑膜瘤的发展和进展到恶性表型的过程中发挥作用。有研究分析了3种性激素之间的相互关系，发现AR与ER、ER与PR之间没有相关性，而AR与PR之间存在相关性。女性患者脑膜瘤PR阳性率明显高于男性，其AR的mRNA和AR蛋白的表达明显高于男性脑膜瘤，说明雄激素可能通过调节PR的表达来调控脑膜瘤的发生和发展。北京的白癜风医院有哪些北京哪里治疗白癜风最好转载请注明：http://www.uzngq.com/zlby/1884.html
