作者：李志辉，李晓龙（医院甲状腺乳腺外科）李晓龙（四川大学华西口腔医学院）
来源：中国普外基础与临床杂志
目的：初步了解砂粒体在人体肿瘤中形成机理的研究的最新进展及与之相关的问题。方法：参阅、分析、比较国内、外相关文献，并进行归纳总结，再加以综述。结果：砂粒体是某些肿瘤组织中的特殊病理性钙化，在显微镜下均呈同心圆层状排列的钙化灶，常见于甲状腺乳头状癌、脑膜瘤、卵巢浆液性乳头状癌等。结论：砂粒体虽在显微镜下均呈同心圆层状排列的钙化灶，但在不同的肿瘤中其形成过程却不尽相同。全面客观地认识砂粒体的形成将有助于对肿瘤的诊断、治疗。
在脑膜瘤、甲状腺乳头状癌、卵巢浆液性乳头状癌等肿瘤的病理检查中，常可查见砂粒体结构[1]，该结构对于上述肿瘤的鉴别诊断具有重要意义[2-5]。砂粒体是上述肿瘤组织中直径约为50～70μm的病理性钙化灶，嗜碱性，呈同心圆层状排列，切面呈洋葱样排列的结构，因其常为多枚细颗粒样分布，状如散砂，故称砂粒体[6-8]。但是，在不同肿瘤组织中，砂粒体的形成机理却不尽相同。传统观点认为在肿瘤生长过程中，离肿瘤乳头基底较远及较细的血管分支常得不到充足血供而出现缺血或形成血栓，继而发生肿瘤细胞坏死，坏死的细胞互相融合后产生钙盐沉积而形成砂粒体[9]；Johannessen等[10]又认为砂粒体的形成是由于肿瘤周围淋巴管中的瘤栓发生坏死及钙化，在某些情况下，淋巴管的破坏会导致纤维蛋白渗出并在淋巴管周围发生纤维化，最终导致砂粒体形成。但是，目前一些最新研究认为砂粒体是由完好的肿瘤细胞释放到局部的代谢产物继发产生的营养不良性钙化，并不是继发于肿瘤坏死[11]，其形成与坏死的细胞并无必然联系[12]。并且，虽然在不同肿瘤中均可查见砂粒体，但其化学组成在不同肿瘤中还是具有一定差异。阐明砂粒体在不同肿瘤中的形成机理将有利于更准确地认识肿瘤的发生、发展以提高对肿瘤的诊断和治疗率。
1、砂粒体在不同肿瘤中的形成机理
1.1甲状腺乳头状癌
近年来，甲状腺癌的发病率逐年升高[13]，提高对甲状腺癌的诊断准确率以及疗效尤为重要。在甲状腺乳头状癌中，约40%～50%的病例存在砂粒体[14]，砂粒体的出现就有助于该肿瘤的鉴别与诊断[15，16]。在甲状腺乳头状癌中，砂粒体常分布在乳头尖端的间质内或细胞间[6]，常可以此与发生在甲状腺滤泡内的胶质钙化相鉴别。目前研究[17]认为，甲状腺乳头状癌中的砂粒体是由纳米尺寸的粒状、短柱状碳羟磷灰石及一些无定形低Ca/P比值的磷酸钙矿物混合组成的同心圆层状结构，具有微胶粒成因的典型特征；在组成成分上，Ca、P的含量及Ca/P比值在同心圆层状结构的分布具有从外层向内层逐渐升高的趋势。另外，甲状腺乳头状癌中的砂粒体常分布在乳头尖端的间质内或细胞间，这是由于肿瘤间质可引导成核，并且有存储Ca2＋和PO43-的功能，而癌细胞的分泌物则含有细胞代谢产生的Ca2＋和PO43-，并可分泌到间质中，为砂粒体的生长提供物质来源；此外，有研究认为调控晶体生长的可能是各种局部磷酸酶[17]。对于上述肿瘤细胞代谢的变化，Bai等[18]认为可能与骨形态发生蛋白-1（BMP-1）的大量表达有关，而在基因水平上，唐波等[19]认为RET/PTC原癌基因，即甲状腺乳头状癌RET（REarrangedduringTransfection）原癌基因是甲状腺乳头状癌的特异性基因，RET原癌基因重排与甲状腺乳头状癌的发生密切相关，是甲状腺乳头状癌中常见的遗传学事件。Adeniran等[20]则更进一步认为甲状腺乳头状癌中砂粒体的存在可能就是RET/PTC原癌基因重排所致。
1.2脑膜瘤
脑膜瘤是由德国病理学家Virchow最早发现并描述有砂粒体存在的肿瘤[21]。目前有研究[22]认为脑膜瘤中的基质囊泡可能为砂粒体的成核点，在矿化的初期，成分为磷酸八钙的矿化小球先沉淀在胶原纤维上；随着矿化小球不断生长聚集，并逐步水解为碳羟磷灰石晶体，矿化的不断发展可致使胶原纤维也发生矿化。因此，脑膜瘤中砂粒体的同心圆层状构造是由螺旋状排列的矿化胶原纤维及沉淀在其上的矿化颗粒组成的集合体，并由胶原纤维调控晶体生长。Han等[23]对脑膜瘤组织中的砂粒体进行了免疫荧光检测，证实砂粒体主要是由Ⅵ型胶原蛋白构成。也有作者[24，25]通过电镜和免疫组化成分研究证明，脑膜瘤中的砂粒体由球形的钙化体和外层包绕的胶原纤维束组成。Tunio等[26]研究发现表达骨桥蛋白mRNA的细胞多位于砂粒体附近，并且骨桥蛋白位置与砂粒体相一致，继而认为骨桥蛋白在脑膜瘤砂粒体的形成中扮演了重要角色，可能与砂粒体的矿化有关。另外，周围有砂粒体存在的呈同心圆旋涡状排列的梭形肿瘤细胞中角蛋白7表达呈强阳性，角蛋白8、角蛋白14及角蛋白19表达呈弱阳性[27]，这些不同亚型的角蛋白的表达也可能与砂粒体的形成有关。
1.3卵巢浆液性乳头状癌
卵巢浆液性乳头状癌中最常见的是卵巢浆液性囊腺癌，后者约占所有卵巢癌的40%[28-30]。与上述肿瘤组织中砂粒体结构组成成分不同，卵巢浆液性乳头状癌中的砂粒体虽仍然具有同心圆层状结构[31，32]，但是参与矿化的物质是由纳米尺寸的水草酸钙石和碳羟磷灰石两种物相组成的，前者沉积在砂粒体内部，结晶度较后者高，后者沉积在砂粒体外层，结晶度差。并且其成核点在细胞内，通过细胞壁的内吞作用和外排作用聚集阴、阳离子在胞内成核[33]。更深层次的研究[1]表明，这可能与卵巢浆液性乳头状癌细胞产生的胶原以及随后的钙化有关。Kiyozuka等[34]则通过免疫组化方法认为骨形态发生蛋白-2（BMP-2）和Ⅳ型胶原蛋白能促进卵巢癌中砂粒体的形成。
2、砂粒体与其前体
通过对砂粒体前体的研究可以更进一步地了解砂粒体的形成过程以及砂粒体的形成与肿瘤的关系[35]，但目前关于其的研究还较少，大多处于假说阶段。有研究[12]报道，某些前体物质可通过在细胞内的聚集并钙化导致肿瘤细胞坏死，另一些前体如胶原，则可通过局部释放到细胞外再钙化形成砂粒体。目前研究发现的砂粒体前体包括能发生钙化的细胞外胶原[1，12，36]，其能形成肿瘤组织基质成分，迈-格-姬染色（MGG染色）呈紫红色的靶样体（targetoidbodies），其中某些基质成分可发生钙化，形成砂粒体；还包括呈层状的嗜酸性透明小体（Hyalineglobules，HGs），嗜酸性透明小体包含4种亚型：大透明小体（LHGs）、小透明小体（SHGs）、分支透明圆柱体（BHCs）及不规则透明沉积物（IHDs），其中大透明小体、小透明小体及分支透明圆柱体被认为是砂粒体的前体，而不规则透明沉积物则是不规则钙化的病灶。虽然目前对于砂粒体前体的研究还不够深入，但对砂粒体前体的研究，不仅将有助于更深层次地了解砂粒体的形成及矿化过程，还可通过砂粒体前体来探讨肿瘤细胞在基因水平上表达的改变，从而更加准确地了解肿瘤的发生、发展机理，因此对砂粒体前体的研究应该引起研究者的注意。
3、砂粒体与肿瘤预后
关于肿瘤病理检查中砂粒体的出现与肿瘤预后的关系，有研究者认为，砂粒体的出现意味着良好的预后：Aure等[31]很早就认为砂粒体的出现是卵巢浆液性乳头状癌良好预后的表现，陈昊[9]的研究也发现含有砂粒体的脑膜瘤有更长的病程，且恶性脑膜瘤中几乎不能查见砂粒体，甚至提出砂粒体是恶性肿瘤具有良好生物学行为的一个指征。Das[1]则更进一步认为砂粒体的存在会导致肿瘤细胞的坏死以及肿瘤组织生长的阻滞，甚至形成了肿瘤转移的屏障。但是目前对于砂粒体与肿瘤预后关系的研究大都是通过统计学方法分析得出，通过统计一定数量的病例后，来判断砂粒体与肿瘤预后的关系，而砂粒体的存在与肿瘤预后是否有相关性尚待确定。只有在保证二者具有相关性后，才能分析二者到底存在何种关系。
4、展望
砂粒体作为一种特殊的病理性钙化灶，已经成为了脑膜瘤、甲状腺乳头状癌、卵巢浆液性乳头状癌等肿瘤病理检查中帮助确诊的依据之一。但是目前对于砂粒体的研究处于起步阶段，除了有助于病理确诊外，与砂粒体相关的很多问题都还值得探讨。首先，砂粒体多出现在大脑、甲状腺、卵巢等部位的肿瘤中，而这些均为代谢较活跃的组织器官，并且这些器官均位于下丘脑-腺垂体-靶腺轴上，因此砂粒体的出现是否与这些器官的活跃程度以及激素水平有关还尚待研究。其次，对于砂粒体形成机理的研究多还停留在化学大分子水平，且在不同肿瘤中，砂粒体的化学组成不尽相同。因此若更进一步地从肿瘤细胞基因表达水平上阐明是哪些基因表达异常导致了某些翻译产物的异常蓄积从而导致砂粒体的形成，将使我们更为全面地了解肿瘤的发生、发展。再次，目前已有不少研究者在 参考文献：（略）
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