加州斯坦福大学美国国立卫生研究院和波士顿达纳-法伯癌症研究所的科学家们发现有新药物组合可对抗弥漫性桥脑神经胶质瘤（DIPG），有望杀死癌细胞并抵抗导致疾病的基因突变的影响。该结果于11月20日发表在ScienceTranslationalMedicine上。
现状：尚无成熟方案
加州斯坦福大学美国国立卫生研究院和波士顿达纳-法伯癌症研究所合作进行的是针对系列儿童期致命性脑癌——弥漫性中线胶质瘤（DMG）的研究，包括DIPG，丘脑神经胶质瘤和脊髓神经胶质瘤。
作为起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，脑胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级为低级别脑胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ级为高级别脑胶质瘤。《脑胶质瘤诊疗规范（年版）》的数据显示，我国脑胶质瘤年发病率为5-8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。
DMG是发生于三脑室、丘脑、脑干等中线结构的高级别脑胶质瘤，伴有H3F3A或HIST1H3B/C基因K27M突变。主要发生于儿童，也可见于成人。最常见的发病部位包括脑干、丘脑和脊髓。预后差，2年生存率小于10%。目前国内尚无确切的流行病学数据，国外报道儿童的发病高峰在6-7岁，成人在20-50岁，没有明显性别差异。因发病部位及浸润性生长的特点，治疗困难，预后极差。
年WHO中枢神经系统肿瘤分类标准将DMG归为IV级。该类肿瘤包含多种病理类型，可具有任何一种已知的浸润性脑胶质瘤的组织病理学特点，在细胞形态学和基因遗传学上具有多态性和异质性，其中H3K27M基因突变是小儿弥漫内生性桥脑胶质瘤最常见的基因改变，预示患者预后更差。
有临床专家指出，尽管目前对脑中线结构的解剖认识不断加深，神经导航和术中监测技术也在不断进步，但手术切除DMG仍存在高风险，且由于肿瘤的浸润性生长导致做不到完整切除，因此手术切除肿瘤不做常规推荐。同时，针对该类肿瘤，目前尚无成熟的放疗和化疗方案。联合放疗能够使部分肿瘤的客观反应率提高（3级证据），可根据患者具体情况适当调整放疗剂量；化疗可以选择使用替莫唑胺（3级证据），或推荐合适的患者参加临床试验。
新药物组合机会乍现
斯坦福大学神经肿瘤学家MichelleMonje在较早的研究中已发现，阻断关键组蛋白脱乙酰基酶的panobinostat可以使DIPG组蛋白功能恢复到更正常的状态。然而panobinostat在DIPG患者的早期临床试验结果显示，但其用途可能有限——由于癌细胞的“逃逸机制”。
此次Monje和美国国家癌症研究所的KatherineWarren医学博士及美国国立卫生研究院国家转化科学促进中心(NCATS)的CraigThomas博士及其同事合作，借助NCATS的高通量筛选技术，以各种方式快速测试数千种不同的药物和药物组合，以查看哪些药物及组合对DIPG具有效果。
在筛选的众多令人鼓舞的结果中，团队特别注意到组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(如panobinostat)与蛋白酶体抑制剂(如marizomib)的药物的组合。
panobinostat是年2月23日由美国FDA批准上市的组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)抑制剂，由诺华制药研发、生产和销售，通过阻断组蛋白脱乙酰酶（HDAC）发挥作用，能够抑制组蛋白赖氨酸残基的去乙酰化，在表观遗传学水平抑制基因的表达，从而引起细胞周期的阻滞，引起肿瘤细胞的凋亡。目前是作为多发性骨髓瘤治疗的3线用药；而加拿大TriphaseAccelerator公司的marizomib则一种新型的脑渗透蛋白酶体抑制剂，能够抑制所有三个蛋白酶体亚基，临床上用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM），在年被FDA批准用于治疗恶性胶质瘤。
研究团队发现，panobinostat-marizomib组合在多个模型中显示出对DIPG细胞的高毒性，包括代表该疾病主要遗传亚型的DIPG肿瘤细胞培养物和从患者肿瘤移植的细胞的小鼠。这种组合还可以减少小鼠的肿瘤大小并增加其存活率。在从患者细胞培养物中生长的细胞中发育的脊髓和丘脑DMG模型中发现了类似的反应。
在Monje看来，panobinostat-marizomib组合可能是多重治疗策略的重要组成部分，包括利用免疫系统的方法以及破坏神经胶质瘤细胞赖以生长的肿瘤微环境中的因子的方法。“我们与NCATS的合作表明，需要以系统、高通量的方式收集更多临床前数据，以了解并确定合并策略和代理商的优先顺序。”Monje强调，“否则只能一次测试一种或两种药物，并基于假设的作用机制设计没有临床前数据的临床试验。我们希望摆脱这种猜测，并提供临床前证据来指导临床决策和研究方向。”
此外，筛选研究还提供了有关药物作用方式的重要线索。基于这些数据，合作团队随后进行了一系列实验，并发现DIPG细胞通过关闭细胞线粒体中的生物化学过程来对药物产生反应，该过程部分负责产生ATP——换言之，该药物组合实质上关闭了肿瘤细胞ATP的产生。对此，论文第一作者、斯坦福大学医学院的GrantLin博士表示：“panobinostat-marizomib药物组合暴露了DIPG细胞中未知的代谢脆弱性，代表了在探索弥散中线神经胶质瘤未来治疗策略中的令人兴奋的新途径。”
参考来源：
1.G.L.Linelal.,"Therapeuticstrategiesfordiffusemidlinegliomafromhigh-throughput
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