脑膜瘤是人类中枢神经系统中最常见的原发性肿瘤之一，占所有颅内肿瘤的26.2%-38.3%[1,2]，主要来源于脑膜上皮的蛛网膜帽状细胞[3,4]。大约80%的脑膜瘤属于WHOI级，被认为是具有良性组织学行为的低级别脑膜瘤，其余20%的脑膜瘤则表现出侵袭性行为。恶性脑膜瘤的临床治疗仍然存在低全切除率，高复发率等问题。目前在大多数低级别脑膜瘤中肿瘤发生、发展相关的分子生物学机制已经初步被阐明，但是在高级别脑膜瘤中的相关研究仍然进展缓慢。
近年来，端粒酶逆转录酶（TERT）启动子的激活突变在越来越多的肿瘤中被报道，并与肿瘤的侵袭性和较差的预后相关，在胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、膀胱癌、鳞状细胞癌和皮肤鳞状细胞癌等癌症中，TERTp突变均得到报道。TERT基因存在于绝大部分有端粒的细胞中，在体细胞中其表达受到抑制。TERTp的异常激活将引起TERT基因的表达上调以及端粒酶活性上升，最终可能导致细胞的永生化或癌变[5]。本期将向各位简单的介绍TERT基因及其在脑膜瘤中相关研究的进展。图1.在各种实体肿瘤中TERT突变的发生比例。端粒与端粒酶端粒（Telomere）是存在于真核生物染色体两端的DNA-蛋白质结构，由串联重复的六核苷酸序列（TTAGGG）及其相关蛋白质组成。构成端粒的一部分基因约50～个核苷酸，会因多次细胞分裂不能达到完全复制而丢失，以至细胞终止其功能不再分裂。因此，严重缩短的端粒是细胞老化的信号，端粒缩短将导致染色体末端融合和染色体不稳定，触发细胞凋亡[6]。
端粒酶（Telomerase）是使端粒延伸的反转录DNA合成酶。是个由RNA和蛋白质组成的核糖核酸-蛋白复合物。以其RNA组分为模板，蛋白组分具有催化活性，以端粒5末端为引物，合成端粒重复序列。端粒酶的组成为TERT、端粒酶RNA组分（模版）、核心酶和dyskerin，其中TERT是端粒酶活性的限速酶，对其活性起关键作用[7]。端粒酶能够通过逆转录机制合成（TTAGGG）序列，即能够延长端粒末端重复序列，从而抵消或延缓细胞分裂引起的端粒缩短的问题[8]。
图2.人类端粒（白）与染色体（灰）。TERT基因及其促瘤机制端粒酶逆转录酶（人类简称TERT或hTERT）是端粒酶的催化亚单位，与端粒酶RNA组分（TERC）一起构成端粒酶复合物的最重要单元。TERT负责催化TTAGGG序列中的核苷酸添加到染色体端粒末端[9]。TERT能在大多数胚胎细胞中表达，但在大多数成体细胞中被抑制。当TERT在成体细胞中过度表达时，端粒酶将异常激活，细胞就有可能出现永生化进而发生癌变。
TERT基因几乎存在于所有有端粒酶的机体中，其位于5号染色体短臂末端（5p15.33），是一个单拷贝基因，由16个外显子和15个内含子组成。TERT启动子（TERTp）包含5个以上的SP1结合位点、2个E-boxes盒及1个转录起始点，说明其能被多种转录因子所调控[10]。在TERT转录起始位点上游的位和位，存在其突变热点CT和CT，这两个位点可以在紫外线损害下发生C到T的高频突变，突变后的TERT启动子会大量与ETS家族的转录因子结合，引起TERT表达的上调，导致与TERT基因相关的酶活性、蛋白及mRNA增加；由于TERT是端粒酶复合物活性的限制因素，TERT基因过度表达导致TERT活性增加，进而通过避免端粒缩短来诱导细胞增殖和肿瘤发生[11-13]。TERT启动子与实体癌的关系先发现于黑色素瘤，通过荧光素酶测定基因人们发现约60％的黑色素瘤患者中TERT启动子的CT和CT发生了突变，现在认为TERT启动子突变是黑色素瘤癌细胞中端粒酶活化的主要机制[14,15]。近年来的研究揭示TERT基因的“双击”理论，即TERT诱导癌症发生需要两步：首先，TERT基因启动子发生突变，导致与TERT基因相关的mRNA过度表达，但相关蛋白质的活性却只少量增加，不影响端粒长度；而后，不确定的二次打击，导致端粒酶活性和端粒的稳定性继发性急剧增加，根据“双击”理论，低自我更新的组织更有机会通过TERT启动子突变来诱导癌症发生[16]。
TERTp突变与脑膜瘤TERTp突变是与脑膜瘤不良预后相关的生物学标志，在WHOI/II/III级脑膜瘤中均有表达。TERTp突变发生在总体脑膜瘤中占4.5-11%[17-20]。在间变脑膜瘤中则高达14%-23%[17,21,22]。表现出在高级别脑膜瘤中的富集，目前的观点认为脑膜瘤在疾病进展过程中可以获得TERT启动子的突变[21]。一例关于脑膜瘤瘤内异质性的个案报道也支持这一观点[23]。TERTp突变与脑膜瘤的进展及复发相关，与脑膜瘤的无进展生存期与总生存期有关，较早的研究认为TERTp与不良预后的相关性仅在WHOIII级脑膜瘤中表现出来，但最近的项研究在纳入WHOI和II级脑膜瘤后，TERTp在I和II级脑膜瘤队中依然表现出和不良预后的强相关性，表明TERTp突变是独立于脑膜瘤WHO分级的脑膜瘤预后预测因素[24,25]。在不同的肿瘤的研究中表明，在TERTp突变的肿瘤样本中TERTmRNA水平及端粒酶活性均高于野生型[26-28]，在脑膜瘤中也观察到这种现象[19,20]，有趣的是在一些恶性肿瘤中观察到TERT-mut比TERT-wt端粒更短的现象，而在脑膜瘤中也有这种趋势，这种现象的原因并未被阐明，推测可能与样本中的非肿瘤组织有关[20,26]。在TERTp-wt的脑膜瘤中也观察到了TERTmRNA的水平升高，提示可能存在TERTp突变之外的其他TERT基因的激活通路。除了稳定端粒外，端粒酶尤其是TERT是否还具有其他的促瘤功能，目前尚不清楚[29]。图三.例患者中TERTp突变状况与其他细胞生物学特征及临床因素的关系，引自TERTpromotermutationsareassociatedwithpoorprognosisandcellimmortalizationinmeningioma.TERTp热点突变CT和CT与ETS/TCF转录因子的结合被认为是其调控TERT表达的主要机制[30-32]。ETS/TCF的抑制剂可能对TERT-mut型的肿瘤患者有效。之前的研究表明YK-4-——一种阻断RNA解旋酶A的ETS/TCF抑制剂——能在体外抑制TERT-mut型脑膜瘤的生长，并显著降低TERTmRNA水平[20]，可能为TERT-mut型的脑膜瘤患者提供可能的治疗靶点。图4.肿瘤中hTERT的调控机制。转录因子及其结合位点。hTERT启动子突变CT，CT，TSS（THOR）和TERTmiRNAs上游的高甲基化区域均可导致TERT基因表达的上调。核心启动子-和-bp处的肿瘤特异性突变产生ETS结合基序，导致GABP转录因子募集，从而导致hTERT转录增加。引自Mechanismsofhumantelomerasereversetranscriptase(hTERT)regulation:clinicalimpactsincancer。高级别和颅底脑膜瘤等难治性脑膜瘤患者的治疗仍然面临着手术完全切除困难、风险大等治疗困难，即便联合放疗效果依然有限。目前脑膜瘤缺乏有效化疗药物和靶向治疗方案。随着近年分子生物学研究的不断发展进步和基因测序技术逐步应用于脑膜瘤的分子诊断中，人们对脑膜瘤的发病驱动因素、发生发展机制和潜在治疗靶点有了更全面而深入的理解。脑膜瘤分子生物学的研究将有可能成为难治性脑膜瘤提供可能的治疗靶点。随着对靶向治疗和免疫治疗的不断探索，在将来有望找到对脑膜瘤患者疗效明显的个体化的综合治疗方案。肿瘤精准测序和后续针对性的靶向治疗将使患者最大程度地获益。长按识别转载请注明：http://www.uzngq.com/zllcbx/10932.html
