Reproduce03双等位基因错

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儿童胶质母细胞瘤（GBM）恶性程度极高，是儿童脑瘤患者最常见的致死原因。尽管目前已有手术、放疗及化疗为一体的一线治疗方案，但绝大多数肿瘤仍出现复发。一旦肿瘤复发，中位生存期仅不足6月，无有效治疗方案。值得注意的是，相较于成人中枢神经系统恶性肿瘤，儿童脑肿瘤常与肿瘤易感综合征相关。研究发现，儿童胶质母细胞瘤与Li-Fraumeni综合征和双等位基因错配修复缺陷综合征（bMMRD）相关。双等位基因错配修复缺陷综合征（bMMRD）由错配修复基因（MMR基因）——MLH1、MSH2、MSH6、PMS1、PMS2种系突变（GermlineMutantions）所引起。本病是最具侵袭性的肿瘤易感综合征，患者常在20岁前罹患恶性肿瘤，最常见的为胃肠道肿瘤、血液系统肿瘤和胶质瘤。由于MMR基因的种系突变及DNA聚合酶的体细胞突变，使DNA复制过程中的校对功能完全丧失，产生大量错配基因，因此bMMRD相关恶性肿瘤的突变负荷较高，尤其是GBM。研究显示，突变负荷较高的恶性肿瘤如恶性黑色素瘤、膀胱癌和微卫星不稳定性胃肠道肿瘤对免疫检查点抑制剂较为敏感。这可能由于突变基因的表达产物是引起T细胞活化的异常蛋白（新抗原），从而激活抗肿瘤免疫反应。突变负荷越高，产生新抗原的可能性越大，对免疫检查点抑制剂越敏感。图1：A：bMMRD相关肿瘤的突变数量明显高于儿童和成人脑肿瘤的突变数量；B：bMMRD相关胶质母细胞瘤的新抗原数量明显高于黑色素瘤、肺癌和结肠癌。Bouffet等验证了bMMRD相关GBM也具有较高的突变负荷，并利用PD-1抑制剂纳武单抗（Nivolumab）治疗了同一家系的两名bMMRD相关GBM患者，取得了较好的疗效。研究者利用全外显子测序技术对一系列bMMRD相关恶性肿瘤进行测序，发现所有bMMRD相关恶性肿瘤均为高度突变肿瘤（定义为每个外显子含有超过个突变），且GBM的突变负荷最高。但低级别的bMMRD相关肿瘤并非高度突变肿瘤。另外，bMMRD相关GBM的突变负荷明显高于儿童和成人散发胶质母细胞瘤及其他脑肿瘤（如毛细胞星形细胞瘤、髓母细胞瘤、ATRT、DIPG等）。另外，bMMRD相关GBM的新抗原数量明显高于黑色素瘤。

图2：患者（6.5岁女孩）在治疗前和治疗12周时的影像学检查结果，提示左颞和左额异常信号消失，左顶异常信号缩小。

基于以上发现，研究者对同一bMMRD家系中的两名儿童GBM患者进行外显子测序。两名患者携带PMS2纯合性种系突变，肿瘤和正常组织中PMS2染色均呈阴性。两名患者为姐弟关系，姐姐在6.5岁确诊为左顶GBM，接受近全切除手术和局部放疗（59.4Gy），3月后肿瘤进展，瘤床出现6*7mm复发病灶，同时左颞出现16*17mm复发病灶。半年前，她3.5岁的弟弟确诊为右额顶GBM，接受手术、局灶放疗和替莫唑胺化疗。10月后出现复发。两例肿瘤均存在TP53突变，MGMT启动子甲基化阴性，提示预后不良。两名患者存在牛奶咖啡斑，但无NF1突变，可排除神经纤维瘤病1型。对两例肿瘤的突变进行检测，发现每个外显子平均含有和个突变，突变负荷极高，可能对免疫检查点抑制剂敏感。患者（6.5岁女孩）经知情同意后采用纳武单抗同情用药，剂量为3mg/kg，q2w。第一周期用药10天后患者出现癫痫发作，MRI检查提示肿瘤进展（左额、左颞、左顶）。采取抗癫痫、抗水肿治疗后继续纳武单抗治疗。在第6周期化疗后，顶叶病灶缩小，额叶和颞叶病灶消失。患者的弟弟在肿瘤复发时接受相同方案治疗，用药后2月复查发现病灶和瘤周水肿明显减轻。6月后肿瘤进展，患者左侧肢体偏瘫加重。研究者采用CTLA-4抑制剂伊匹单抗（Ipilimumab）联合纳武单抗治疗，每3周一次，共4次。在治疗1年后复查MRI示肿瘤完全缓解，首次复发30个月后无疾病进展。患者可上学并完成日常活动。图3：患者弟弟在肿瘤复发接受治疗前（A）、纳武单抗治疗6月后（B）、纳武单抗+伊匹单抗治疗后（C）和治疗30个月后（D）的MRI影像。肿瘤经免疫治疗完全缓解。本研究提示，免疫检查点抑制剂可能对bMMRD相关GBM或其他恶性肿瘤具备较好的疗效。同时对MMR异常的GBM及其他高突变负荷肿瘤应进一步开展研究，以证实免疫检查点抑制剂的治疗效果。参考文献：1.BouffetE.etal.ImmuneCheckpointInhibitionforHypermutantGlioblastomaMultiformeResultingFromGermlineBiallelicMismatchRepairDeficiency.JournalofClinicalOncology,().2.LaroucheV.etal.Sustained

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