本文原载于《中华神经外科杂志》年第4期
神经鞘瘤是椎管内最常见的良性肿瘤，一般为单发，多发性者较少见。多发性神经鞘瘤因其累及的神经和脊髓节段范围较广，常给临床诊断和治疗带来困难。早期诊断、尽量全切除、最大限度地保护神经功能是提高疗效的重要因素。本文对椎管内多发性神经鞘瘤的病因学、临床特征、影像学特征、治疗方法以及预后做一综述。
一、概述
神经鞘瘤最早由Verocay于年报道，年Stout将其正式命名为神经鞘瘤[1]。该类肿瘤是起源于神经鞘膜施万细胞的神经性良性肿瘤[2]，又称施万细胞瘤，常为单发，仅少数可多发。多发性神经鞘瘤常与家族性遗传相关[3]。年Niimura首先描述并将其命名为神经鞘瘤病[4]。其特征是患者有全身多发性神经鞘瘤而无双侧前庭神经鞘瘤或皮内神经鞘瘤，属于常染色体不完全外显性遗传疾病[5,6]。年美国国立卫生研究院将神经鞘瘤病归为神经纤维瘤病(neurofibromatosis，NF)的第3个亚型。神经鞘瘤病在遗传学、病理学以及临床特征方面均不同于1型神经纤维瘤病(NF1)和2型神经纤维瘤病(NF2)[7,8]。
椎管内多发性神经鞘瘤系指椎管内同一时期或不同时期在不同节段、部位生长2个及以上的肿瘤。椎管各节段均可发生，胸段较多见，其次为颈段和腰骶段[9]；绝大多数发生在后根，偶可见于前根；肿瘤多位于髓外硬膜下，硬膜外少见，偶见于脊髓内。该病在任何年龄段均可发病，常见于30～60岁，男女发病率无显著差异[10]。椎管内多发性神经鞘瘤的诊断需根据患者的详细病史、家族史、临床症状、体征以及影像学表现相结合的方式来进行综合诊断。由于对该病的认识不足，临床上易误诊为NF。治疗上则以手术切除为主，其目的为解除压迫，使功能得到恢复。本病的手术治疗效果主要与术前患者的神经系统受累情况，肿瘤的大小、部位、多少等因素有直接关系，因此对其早期诊断和治疗便显得尤为重要。
二、病因学
椎管内多发性神经鞘瘤的发病机制尚不明确，目前多认为可能与以下因素有关：(1)先天性发育异常；(2)遗传因素；(3)肿瘤多中心起源等。近年来，不少学者尝试从基因角度去解释其发病机制，认为基因突变在肿瘤的形成过程中可能起到关键作用，取得了一定的进展。NF1致病基因定位于常染色体17q11.2，NF2致病基因位于常染色体22q12.2[11]，而神经鞘瘤病的基因突变往往并无一定的规律性。目前的研究表明，该病与抑癌基因的异常尤其是NF2基因、INIl基因(SMARCBl基因)、LZTRl基因的异常表达有较强的相关性[12,13,14]，从而导致抑癌基因蛋白的表达缺陷。但各基因之间并非遵循共同的遗传方式，且各基因相互之间究竟为促进作用抑或制约作用，目前尚无一致结论。
NF2基因定位于22q12.2，具有17个外显子，编码个氨基酸组成的Merlin蛋白[15]，是第一个被发现具有肿瘤抑制作用的蛋白质。NF2基因的失活主要是因基因突变引起Merlin蛋白结构与功能上的缺陷，破坏其抑制肿瘤发生的作用。在散发性神经鞘瘤病或家系性神经鞘瘤病中均发现有NF2基因的突变，且在散发病例中NF2基因突变的比例较INIl基因更高[12,16]。目前的研究提示，NF2基因在神经鞘瘤的促发过程中，其突变位点多变且仅为单纯的体系突变而非种系突变[17]，只存在于肿瘤局部，而不会遗传给下一代。
研究显示，INIl基因突变在家系性神经鞘瘤病中相对于NF2基因具有更明显的作用。INIl基因位于22q11.2，含9个外显子，编码肿瘤抑制因子INIl蛋白[14]。研究表明其突变在8%～10%的散发性神经鞘瘤病和40%～50%家族性神经鞘瘤病患者中出现[18,19]，可有多种突变形式，可能是导致家系性神经鞘瘤的主要因素。但是，其机制目前尚未明确，可能与种系突变导致表达的蛋白质功能缺陷相关[20]。该基因异常表达过程可能与NF2基因有共同的致病作用[12]，还可能同时存在其他基因的改变，这些尚需更深一步的研究。
近来有研究发现，LZTRl基因突变在非NF2、INIl基因突变病例的发病中起到了关键作用[14]，可能是家族性神经鞘瘤病发病的关键因素。该基因位于22q11.2l，含有21个外显子，可产生多种可选择性的剪切转录，拥有最长的开放阅读框，编码LZTRl蛋白[21]。已有多位学者发现LZTRl基因的突变与神经鞘瘤的发病相关，并且有可能起到比INIl基因更为重要的作用[22]。但是，这些研究的样本量有限，还需大样本的研究支持。
此外，部分家族性神经鞘瘤病和多数散发性神经鞘瘤病未能发现明确的致病突变[16]，说明神经鞘瘤病尚存在新的致病基因及其他致病机制。随着人类在基因学、蛋白组学以及生物信息学上认识的不断深入，相信不久的将来本病的发病机制会被全面阐明。
三、临床特征
椎管内多发性神经鞘瘤的临床表现与单发者相似，因生长部位、病灶大小以及对脊髓的压迫程度不同，其临床表现各异。主要临床表现为疼痛、感觉异常和运动障碍。由于肿瘤生长缓慢，起病隐匿，早期一般无自觉症状或症状不典型，当症状明显而就诊时往往肿瘤体积已较大。因其多发，临床表现常较复杂，常为多个不同相应节段的感觉、运动障碍，容易造成误诊、误治，延误病情。例如，当高位肿瘤较大时则会出现高位肿瘤症状而掩盖低位肿瘤症状；当高位肿瘤小而低位肿瘤大时，则高位肿瘤易漏诊，从而延误治疗。
椎管内多发性神经鞘瘤最初的典型症状为根性痛或根性运动障碍，疼痛常与体位有关，表现为卧床加重，活动缓解。该症状应与椎间盘突出运动后疼痛加重，休息后缓解的表现相鉴别[23]。随着肿瘤体积的增大，对脊髓产生推压作用，脊髓可向对侧侧方或旋转移位，进而出现脊髓受损症状的加重，包括感觉障碍、肌力减退甚至瘫痪、大小便障碍。
椎管内多发性神经鞘瘤可同时伴发颅内神经鞘瘤[9]，故应进行详细的脑神经查体。通常以听神经受累为主，有家族遗传倾向，病程长、症状复杂。家族史对确诊有一定帮助，并应根据实际情况进行头颅MRI扫描，以减少漏诊。出现下列情况时应考虑多发性病变的可能：(1)临床表现和神经系统检查不能用单一部位的病变来解释；(2)肿瘤切除后症状再次出现，与肿瘤原发或术后继发损害表现不符者；(3)切除1个肿瘤后，临床上仍有脊髓压迫症表现，或影像学检查结果显示椎管内原病灶以外仍有占位表现；(4)家族有多发性椎管肿瘤病史；(5)伴有多发性NF或其他先天性畸形者。
本病的临床症状和体征与NF极为相似，容易混淆，应重点鉴别。NF1最主要的特点是皮肤的牛奶咖啡斑和出现神经纤维瘤样的多发皮下结节[24]，并常伴有多种畸形和其他一些疾病，如脊柱侧凸、胫骨假关节、智力障碍以及虹膜色素结节等，但不伴有神经鞘瘤。NF2的特征性表现为双侧听神经瘤[25]，首发症状以双侧听力进行性下降最为常见，亦有部分患者表现为单侧听力受累，另外还可伴有神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、神经鞘瘤或晶状体浑浊。而多发性神经鞘瘤通常无咖啡斑和皮内神经鞘瘤，亦不伴有听神经瘤，但有一部分多发性神经鞘瘤属于NF2的嵌合型突变[13,26]。对于椎管内外多发病变的患者，应先行皮下结节的病理活检明确诊断，减少误诊率，以更好地指导治疗。
四、影像学特征
MRI检查是椎管内肿瘤最有效的首选影像学诊断方法[27]，可清晰分辨椎管内的各种组织结构，并能及时发现多发性肿瘤，对于确定肿瘤的起源部位、形态、大小、多少以及毗邻结构等有一定的特征性，对椎管内肿瘤可进行准确的定位、定性诊断，并且还可用于指导手术方案的制定[28]，因此具有很高的临床应用价值。
椎管内多发性神经鞘瘤术前检查不易明确肿瘤的数目，术前行MRI检查扫描全脊柱是必要的，应仔细观察细小子灶以避免漏诊。增强扫描可大大减少对该病的漏诊。另外，无症状的颅内占位性病变的漏诊也应得到重视，术前MRI检查还应常规包括头颅MRI，如有颅内占位性病变，应先摘除颅内病变后，再摘除椎管内病变，否则易致脑疝形成。
五、治疗
对于本病目前的治疗，主要包括疼痛的药物治疗、手术治疗、放射治疗、化疗等。
(一)疼痛治疗
疼痛是神经鞘瘤病患者最早的主诉，慢性痛非常普遍并且有神经性疼痛的特点，迄今尚无非常有效的方法来消除患者的疼痛。对于椎管内多发性神经鞘瘤，许多学者认为神经性疼痛的药物治疗不能仅采用单一方法，钙通道阻滞剂(如加巴喷丁、普瑞巴林)、抗抑郁药物(如阿米替林、去甲替林)等具有抗神经病理性疼痛的作用；用于情绪稳定的药物(如拉莫三嗪)也对慢性痛有一定的效果。
(二)放射治疗
目前采用立体定向放射治疗(stereotaticradiotherapy，SRT)方法治疗散发性的前庭神经鞘瘤和脊髓神经鞘瘤的经验越来越丰富[29]。近期疗效显示，SRT对不伴有潜在的肿瘤抑制综合征的患者是安全有效的。然而，该方法理论上存在因射线暴露增加肿瘤恶性转移的风险，但目前尚无足够的证据证实这一点。多数学者对必须治疗而无法手术切除的神经鞘瘤仍采用放射治疗。
(三)化疗
迄今尚无被认可的化疗药物用于治疗神经鞘瘤病。针对椎管内多发性神经鞘瘤的药物正处于临床前研究中，研究主要是针对SMARCBl蛋白表达下调而引起的下游机制方面开展。最近的研究显示，一种全新的具有组蛋白去乙酰化酶抑制剂活性的混合物AR42能够抑制神经鞘瘤和脑膜瘤细胞的生长，该混合物很有可能成为神经鞘瘤病潜在的治疗药物[30]。
(四)手术治疗
椎管内多发性神经鞘瘤与单发性神经鞘瘤一样，手术切除肿瘤是目前唯一有效可行的治疗方法[31]。手术的目的是尽可能完整切除肿瘤，解除压迫，最大程度地恢复神经与脊髓的功能。手术时应注意以下几点：(1)椎管内病变可沿神经根蔓延，术中应仔细探查，注意小的隐蔽病灶，尽可能全切除，谨防肿瘤残留；(2)如肿瘤累及节段较广，不能一期全切除时，可考虑分次手术；(3)手术时宜先切除高位肿瘤以解除对脊髓的压迫；若合并颅内病变宜先切除后再行椎管内手术。
1．手术方式：
传统的手术方式多采用后正中全椎板入路切除肿瘤。近年来，较为理想的手术方式是半椎板入路显微手术[32,33]。此方法最大限度地保持了椎体后部的完整性，减少了术后瘢痕增生粘连引起的椎管狭窄和脊柱不稳等并发症的发生[34]，特别适合于多发性神经鞘瘤的手术切除。
因半椎板入路手术操作过程中术野相对狭小，为确保手术顺利施行，应注意：(1)术者在充分了解疾病规律和解剖知识的同时，还应熟练掌握显微外科操作技巧；(2)术前行MRI检查时应充分了解肿瘤的形态、毗邻结构，从而更好地选择入路，避免额外损伤的发生；(3)术中应尽量保护好小关节突和关节囊，以防脊柱的稳定性下降；(4)肿瘤体积较大时应先在显微镜下行肿瘤囊内分块切除，待肿瘤体积缩小后再分离肿瘤，以免造成不必要的损伤；(5)如遇到位于腹侧的肿瘤或部分复杂的哑铃形肿瘤等特殊情况时，为安全起见应改用全椎板入路，而不应为保持脊柱的稳定性和结构的完整而强行切除肿瘤或致肿瘤残留。
2．对载瘤神经根的处理：
目前对于载瘤神经根的处理意见尚不统一。总体原则上应避免对载瘤神经的损伤，而尽可能仔细分离并保留载瘤神经。尤其对于多发性肿瘤，由于常累及多个神经根，手术时如将所有载瘤神经均切除，很容易造成术后永久性的神经功能丧失，所以应尽可能仔细分离并保留受累的神经根。因为肿瘤常起源于神经鞘膜，故而分离神经是有可能的，除非肿瘤体积很大，对载瘤神经破坏严重。术中进行处理时，在显微镜下操作很容易发现肿瘤并分离出载瘤神经，如肿瘤与神经根粘连密切或神经根从瘤体穿出，应沿神经纵轴切开肿瘤包膜，于包膜内分块切除肿瘤，这样不仅可达到全切除肿瘤，还可以避免损伤载瘤神经。此外，术中应采用神经电生理监测来避免神经损伤，仔细探查后如无法保留载瘤神经，则切断后应尽可能行神经吻合。
另有学者认为，原则上应将肿瘤和载瘤神经根一并切除[35]，其原因是神经鞘瘤瘤体常与神经根粘连，甚至包裹神经根。如粘连明显，必要时可牺牲正常的神经根、马尾神经，以免肿瘤残留，造成肿瘤复发或恶变。通常切除单个神经根并不会造成永久性功能障碍，其主要原因是载瘤神经根因长期受压常已丧失其正常功能，或其功能被邻近神经根代偿。
3．脊柱稳定性的维持：
多发性肿瘤累及节段较长，手术常需切除多节段椎板，对脊柱结构的破坏性较单发肿瘤大，因此脊柱稳定性是临床医生们必须重视的问题。手术时根据各肿瘤偏向的位置情况，施行多节段交叉跳跃式的半椎板切除，可有效分散脊柱的受力，是多节段椎管内肿瘤手术的较好选择。另外，有学者根据具体情况，在肿瘤切除后行椎板还纳术，以及必要时一期或二期行脊柱内固定术，均获得了较满意的疗效[36,37]。
六、预后
对于椎管内多发性神经鞘瘤，如能够早期诊断、完全切除肿瘤，则总体预后良好。术前病程的长短、脊髓和神经受压情况、肿瘤的切除程度等是影响患者预后的重要因素。如在患者出现严重的脊髓压迫和神经功能障碍之前进行手术治疗，则神经功能往往恢复明显，术后能从事正常的工作；但如患者病程过长，入院前即已出现严重的神经功能障碍，则术后神经功能往往无改善甚至有恶化可能。对椎管内多发肿瘤患者应密切随访5年以上，对于再次复发以及随访期增大的肿瘤，应考虑再次手术，如患者不能耐受手术，文献报道立体定向放射外科治疗对其预后可能有改善，肿瘤控制率在70%以上[38]。
七、总结与展望
椎管内多发性神经鞘瘤在临床上较少见，目前对其认识和理解仍有不足，所以对该病的治疗仍具有挑战性。今后对于散发性病例争取全切除肿瘤并防止病变复发仍是我们要解决的问题；而对于遗传性患者，除要考虑治疗策略外，还需对其后代的患病问题进行评价。相信随着基础与临床研究技术的不断进步，对本病的发病机制的认识会更加深入，并开发出更加有效、安全的治疗方法。
参考文献略
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