近日，国际医学权威杂志《新英格兰医学》报道了一项CAR-T治疗脑胶质母细胞瘤的案例，介绍如下：
患者，50岁男性，诊断为右侧颞叶胶质母细胞瘤，该患者接受了包括手术切除、放疗以及替莫唑胺等标准方法治疗。确诊后6个月，头颅MRI及PET-CT提示疾病复发。随后该患者入组美国希望之城国家医疗中心的IL13Rα2靶向CAR-T细胞治疗临床研究。
在构造IL13BBζ-CAR-T细胞过程中该患者参加了其他机构的另外一项临床试验（临床试验编号NCT）。但是在治疗过程中疾病进展迅速，病灶累及双侧大脑半球。
随后患者开始在美国希望之城国家医疗中心的临床研究中接受治疗，首先切除了五个颅内进展病灶中的三个，包括右侧颞枕叶中最大的病灶以及右侧额叶的两个病灶，左侧颞叶两个较小的病灶没有行手术切除。之后患者接受CAR-T治疗。IL13BBζ-CAR-T细胞输注初始剂量为2×CAR+T细胞，随后5次输注2×CAR+T细胞，并且患者每周通过导管装置接受颅内输注IL13BBζ–CAR-T细胞进入右侧颞枕叶肿瘤病灶切除腔中。在第三次和第六次输注后暂停治疗来评估安全性和疾病进展情况。
在六次每周腔内输注中，颞枕区病灶在术后持续稳定超过45天，没有病灶进展证据。但是MRI提示两个新的病灶出现在之前切除的额叶病灶附近，且未切除的两个颞叶病灶持续进展，因此在患者右侧脑室放入了第二个导管装置，使患者在1至3周的间隔中可以接受另外10个周期的脑室内治疗。此外，患者脊髓上检测出新的转移灶，包括一个直径18mm的大病灶和一些小病灶（≤4mm），导致患者出现腿部麻木症状。这些结果表明，尽管腔内应用IL13BBζ–CAR-T细胞可能预防肿瘤局部复发，但不能有效控制远处肿瘤进展。
随后，在没有其他任何治疗干预下，分10次将IL13BBζ–CAR-T细胞输注到右侧脑室。在前3次脑室内输注中，颅内和脊髓病灶尺寸显著减小，在第5次脑室内输注后，所有的肿瘤尺寸减小了77%至%。
之后患者接受了5次额外的脑室内输注，在此期间所有的病灶持续缩小。病灶大小已不能通过MRI测量且无法被PET-CT检测到。最显著的是在脑室内输注IL13BBζ–CAR-T细胞后，所有的脊髓转移病灶完全消失。整个细胞输注过程未发现3级及以上的毒性反应。在脑室内治疗过程中逐步减量全身地塞米松的使用，患者恢复到正常的生活和工作。
图1.图A为腔内注射IL13BBζ–CAR-T细胞六个周期概览。在治疗过程的第56天到第98天CAR-T细胞通过导管装置进入右侧颞枕叶区域（红色箭头），在第3周期和第6周期后分别暂停一周以行评估安全性和疾病状态。图B为患者肿瘤病灶的MRI图像。T1-T7分别代表7个肿瘤病灶，其中T1为病灶手术切除后导管放置区域，T2、T3仅行手术切除，T6、T7为在腔内治疗过程中的新发病灶，T1在治疗期间未见复发，T6、T7虽为新发病灶但均远离CAR-T细胞输注部位。
这种显著的临床反应持续了7.5个月，并且没有任何一个初始病灶复发，结果表明IL13BBζ–CAR-T细胞治疗使患者达到了完全缓解。不幸的是，该患者最终在16周期后（CAR-T细胞治疗后天）复发，出现了4个新发病灶。
在美国，每年有约2万人被诊断为胶质母细胞瘤。胶质母细胞瘤是恶性程度最高的胶质瘤，属WHOIV级，在美国的年发病率为3.19/10万人，目前标准治疗为手术切除后放疗、辅助替莫唑胺的联合方案。尽管采用此种多模式的治疗方法，只有1/3的患者生存期超过一年，5年生存率小于5%。
图2.图A为右侧脑室内注射IL13BBζ–CAR-T细胞十个周期概览。脑室内注射在治疗过程的第天至第天进行，第9周期治疗后暂停一周以评估安全性和疾病状态，第11周期和第12周期间暂停了六周以制备细胞，后五个周期的治疗为每三周一次。图B~D为IL13BBζ–CAR-T细胞输注前与16个周期脑室内治疗后的肿瘤病灶MRI与PET-CT图像对比。图E为未行手术切除的五个病灶（T4~T8）的最大体积变化情况。
CAR-T，全称是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。CAR-T细胞治疗的基本原理就是为原先不能识别肿瘤的免疫细胞装上“眼睛”，使它们能重新识别并杀死肿瘤细胞。CAR-T细胞治疗技术路线是：分离患者自身的T细胞；在体外基因改造T细胞，制作CAR-T细胞，扩增CAR-T细胞；检测CAR-T细胞后再回输给患者，可以特异性识别并杀死肿瘤细胞。
目前，CAR-T疗法在血液肿瘤领域已经取得了一定成绩，但是这种技术对于实体瘤的价值还是未知的。美国希望之城国家医疗中心则通过临床实验对T细胞改造后直接注射入大脑的临床效果进行了验证。虽然该研究尚属CAR-T技术的早期应用，但这一研究却在一定程度上将CAR-T技术的应用推广至实体瘤治疗领域。
关于美国希望之城国家医疗中心美国希望之城国家医疗中心是领星的合作单位之一，创立于年，位于洛杉矶东区，是一所顶尖的美国非盈利研究和治疗中心，被《美国新闻与世界报导》列为治疗癌症「医院」之一。希望之城以领先的临床治疗技术和创新的基础研究转化工作著称，其中最广为人知的成就是抗癌新药的研发，包括曲妥珠单抗、利妥昔单抗、贝伐单抗和西妥昔单抗在内的众多突破性癌症药物都是基于它的创新技术。该中心每年同时进行的临床研究超过项，包括自有研究新药、由制药业资助的或参与多中心合作组的试验。在癌症专业护理方面，希望之城拥有国际公认的顶尖医疗团队，共同组成了专业的医护团队，并针对每位患者制定个性化的治疗方案。
参考文献：
ChristineE.Brown,DaryaAlizadeh,etal.RegressionofGlioblastomaafterChimericAntigenReceptorT-CellTherapy.NEnglJMed;:-
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