脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，约占脑部肿瘤的45%。
世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅰ/Ⅱ级为低级别脑胶质瘤，Ⅲ/Ⅳ级为高级别脑胶质瘤。我国脑胶质瘤年发病率为5-8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。1
在美国和欧盟，每年大约诊断出11,名低级别脑胶质瘤患者，大约80％的患者患有IDH突变。IDH（异柠檬酸脱氢酶）是脑胶质瘤中常见的分子病理标记物。IDH已经被列入NCCN指南以及中国脑胶质瘤指南中，指南明确指出，IDH1/2是脑胶质瘤分子分型的重要分子指标，对脑胶质瘤的个体化治疗及临床预后判断具有重要意义。
日前，在年神经肿瘤学年会（SNO）上，Agios公司公布了一项正在进行的两个队列围手术期研究最新数据：单药Iivosidenib（TIBSOVO?）或Vorasidenib在IDH1突变阳性低级别脑胶质瘤患者的新药效学和应答数据（NCT）。
“–初步疗效数据显示，Iivosidenib和Vorasidenib术后总体有效率均为31%；–Iivosidenib和Vorasidenib在所有试验剂量切除的IDH1突变型胶质瘤中显示2-羟戊二酸（2-HG）抑制率大于90%；–Iivosidenib和Vorasidenib的疾病控制率分别为95％和90％；–Iivosidenib和Vorasidenib在所有剂量试验中均表现出良好的安全性；–Vorasidenib在具有IDH突变的2级非增强神经胶质瘤中的3期INDIGO研究即在年底前启动。”
01关于Iivosidenib和Vorasidenib●Iivosidenib：Agios公司生产的IDH1抑制剂，商品名Tibsovo?，曾用名AG-；于年7月21日，被美国FDA批准用于治疗IDH1突变的成人复发/难治性急性髓细胞性白血病（AML）。▲Iivosidenib获批适应症及用途●Vorasidenib：Celgene与Agios共同研发的一款广谱的具有脑渗透性的IDH1/IDH2抑制剂，它能同时抑制IDH1m和IDH2m，曾用名AG-。Vorasidenib是一种研究性，口服，选择性异柠檬酸脱氢酶-1/2（IDH1/2）抑制剂，旨在增强脑穿透性，并选择用于IDH突变体低级别神经胶质瘤。
02关于IDH1突变及IDH1抑制剂原理IDH1基因编码异柠檬酸脱氢酶1，催化异柠檬酸氧化脱羧成ɑ-酮戊二酸（α-KG），IDH1是人类癌症中代谢基因（metabolicgenes）发生突变频率最高的，并干扰细胞新陈代谢和表观遗传调控，从而促进肿瘤发生。
IDH1突变，不仅失去了原有正常的催化功能，还获得了一个新的催化功能，能催化酮戊二酸到羟基戊二酸（2-HG）的转化。而2-HG抑制一些表观遗传氧化酶，造成基因表达异常而诱发癌症发生。IDH1抑制剂通过减少羟基戊二酸（2-HG）的异常生成，导致恶性细胞分化。如检测到IDH1突变，患者可能有资格接受TIBSOVO?或Vorasidenib治疗。
▲IDH1/2突变抑制组蛋白和DNA脱甲基作用和改变表观遗传调控03IDH1m低级别脑胶质瘤的两队列研究数据数据截至年7月26日，共有49例患者在手术前被随机分配，还有39例仍在接受治疗。Vorasidenib的所有剂量术后中位持续时间为5.42个月（0.9-13.5），Ivosidenib为6.93个月（1.0-13.2）。每个队列中各组的基线特征相似。
疗效数据42例接受Vorasidenib（n=21）和Ivosidenib（n=21）疗效可评估的患者数据显示：
–术后接受50mgVorasidenib治疗的患者中，有4例（31％）达到了客观的肿瘤缓解，包括2例部分缓解（PR）和2例轻微缓解（RANO-LGG）；
–术后接受mgIvosidenib治疗的患者中，也有4例（31％）达到了客观的肿瘤缓解，包括2例部分缓解（PR）和2例轻微缓解（RANO-LGG）；
–此外，分别有15例和16例患者接受Vorasidenib和Ivosidenib治疗达到疾病稳定，因此Vorasidenib和Ivosidenib的疾病控制率分别为90％和95％；
–Vorasidenib和Ivosidenib被证明具有脑渗透性，相较于未处理的样本来说，50mgVorasidenib和mgIvosidenib对2-HG的抑制率分别为92.6％和91.1％。
根据围手术期研究的两个队列的数据，有进一步的证据表明，Vorasidenib具有出色的脑穿透能力，并能抑制IDH1突变型胶质瘤中2-羟戊二酸（2-HG）。
现在已经证明了Vorasidenib的脑穿透能力，强大的2-HG抑制能力和令人鼓舞的疾病控制率，为IDH1突变型低级别神经胶质瘤患者带来治疗的希望，并且有望在今年年底开始下一阶段的III期INDIGO研究。（III期INDIGO研究将对名IDH突变2级非增强型神经胶质瘤患者进行1:1双盲随机分配，以50mgVorasidenib每天一次或安慰剂进行评估）
04IDH1m才能使用IDH1抑制剂？IDH1抑制剂（靶向药），顾名思义就是针对IDH1突变的靶向药，所以使用之前，需要先检测IDH1突变状态，检测出有IDH1突变的低级别脑胶质瘤患者，使用Vorasidenib和Ivosidenib治疗或是比较好的选择，当然，需要注意的是，Vorasidenib和Ivosidenib在任何国家都未被批准用于治疗低级别脑胶质瘤患者。
*美国FDA批准了雅培的RealTimeIDH1Assay伴随诊断试剂盒，辅助AML患者考虑使用Ivosidenib进行治疗；
*中国NMPA批准了泛生子的人IDH1基因突变检测试剂盒（PCR-荧光探针法），用于定性检测胶质瘤患者的中性甲醛固定、石蜡包埋的胶质瘤组织样本的IDH1（异柠檬酸脱氢酶1）基因突变（RHCGTCAT）。参考资料：
1.脑胶质瘤诊疗规范（年版）
2.AgiospresentsnewpharmacodynamicandresponsedatafrombothcohortsoftheperioperativestudyofvorasidenibandTibsovo(ivosidenib)inpatientswithIDH1mutantpositivelow-gradeglioma.AgiosPharmaceuticals.PublishedNovember22,.
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