胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)恶性程度高，年以来即使应用标准化的替莫唑胺(temozolomide，TMZ)联合放化疗及辅助化疗方案(Stupp方案)治疗仍难免复发。复发GBM预后差，目前没有标准二线化疗方案。血管异常增生是GBM的重要病理特征，抗肿瘤血管生成治疗是复发GBM的重要治疗策略。重组人血管内皮抑制素(恩度,rh-ES)是新型抗肿瘤血管生成药物，为我国自主研发的Ⅰ类新药，已获批用于非小细胞肺癌的临床治疗。文献表明rh-ES在体外胶质瘤细胞及皮下和颅内移植的胶质瘤动物模型中都显示出显著的抗胶质瘤作用。此外，rh-ES除抑制血管内皮生长因子(VEGF)外，还抑制其他与肿瘤血管生成相关的靶点，从而可能较单一抑制VEGF的抗肿瘤血管生成药物具有更持久的抗肿瘤效应。rh-ES联合细胞毒药物治疗一线TMZ失败后的复发GBM,未见报道。本研究旨在探索rh-ES联合细胞毒药物化疗,对经手术?放疗及一线TMZ化疗后的复发GBM患者的有效性和耐受性，以探索解决复发GBM有效化疗方案匮乏的难题。
本研究目的是初步评估新型抗肿瘤血管生成药物重组人血管内皮抑制素(rh-ES)联合细胞毒药物伊立替康(CPT11)及替莫唑胺(TMZ)作为复发胶质母细胞瘤(GBM)挽救治疗的有效性和耐受性。
方法：11例复发GBM患者进入研究,3例患者接受rh-ES联合CPT11治疗,8例患者接受rh-ES联合CPT11及TMZ治疗。按RANO标准评价疗效,不良反应评价按常见不良反应事件评价标准4.0版进行。随访及统计无进展生存时间(PFS)?6个月无进展生存率(PFS6)和总生存时间(OS)。
结果11例复发GBM患者中4例部分缓解,3例疾病稳定,4例疾病进展;图1示肿瘤较大且颅内多处复发播散患者治疗后肿瘤明显缩小，接近CR。
图1复发胶质母细胞瘤患者化疗前后脑磁共振图像
A：化疗前延髓腹侧播散病灶；B、C：化疗前右额叶及左顶枕叶三角区复发播散病灶；D：4个周期化疗后延髓腹侧病灶消失；E、F：4个周期化疗后右额叶及左顶枕叶三角区病灶接近完全消失。
中位PFS：5.5个月,PFS6：36%,中位OS：7.1个月。不良反应主要为可逆性的Ⅲ度(9%)和Ⅳ度(18%)中性粒细胞减少,无严重不良事件发生。
复发GBM治疗困难。传统细胞毒类药物及抑制细胞增殖药物的OR率仅6%，PFS6为15%,OS为25周。TMZ是新一代的烷化剂，已成为新诊断GBM的标准治疗药物，但是，TMZ治疗复发GBM的OR仅5.4%，只有21%的患者能达到PFS6。Bev是靶向VEGF的单克隆抗体，年5月美国食品和药物管理局(FDA)基于Bev治疗复发GBM较历史对照有显著提高的OR率(26%)及PFS6(36%)，批准Bev治疗复发GBM。但迄今，Bev在我国仅被批准治疗结直肠癌，尚未被批准治疗胶质瘤，且Bev价格昂贵，许多患者经济上难以支撑长期用药;另外，对一些并发症的潜在隐忧等因素都影响了Bev现阶段的临床应用。目前，国内对标准Stupp方案治疗失败后的复发GBM缺乏有效化疗方案。
基于血管异常增生是GBM的重要病理特征,且借鉴在非小细胞肺癌的临床研究中，新型抗肿瘤血管生成药物rh-ES联合细胞毒药物(长春瑞滨+顺铂)疗效优于单纯细胞毒药物(长春瑞滨+顺铂)。我们提出研究假设:rh-ES联合细胞毒药物可能对复发GBM有效。TMZ和CPT11是治疗胶质瘤的两个细胞毒药物，在本研究中，rh-ES联合CPT11的3例患者均短期内肿瘤进展，提示单纯两者联合疗效不佳;而rh-ES联合CPT11及TMZ的8例患者中4例PR，且疗效均持续达6个月以上，表明三者联合疗效好。与历史对照相比，本临床研究结果:OR率36%，PFS%，PFS5.5个月(23.6周)及OS7.1个月(30.4周)，不仅优于单纯TMZ治疗复发GBM的疗效，而且与Bev在美国FDA注册临床研究及其他几个Bev单独或联合CPT11治疗复发GBM的疗效相当，但经济花费仅为Bev的一半，有更高的效益/经济比。
rh-ES与Bev虽然都属于抗肿瘤血管生成药物，但作用机制不同。Bev是单一靶向VEGF的强抑制剂，而rh-ES具有多靶点的作用机制特点:通过上调多个抑制肿瘤血管生成的因子，及下调多个促进肿瘤血管生成的因子发挥抗肿瘤血管生成作用。除VEGF以外的促血管生成通路活化可能是导致Bev耐药的重要原因，而rh-ES多靶点的作用机制特点可能有助于克服耐药，为其在复发GBM的临床治疗提供了良好前景。
本研究方案的主要不良反应为Ⅲ?Ⅳ度中性粒细胞减少，但无粒细胞减少性发热;高血压及腹泻为Ⅱ度。没有因不能耐受不良反应退出的研究病例。本研究方案具有较好耐受性。本研究结果表明rh-ES联合细胞毒药物作为复发GBM的挽救治疗有效且耐受性好，治疗花费也更经济，有助于解决目前复发GBM有效治疗匮乏的难题。我们在本研究的基础上，启动了扩大病例的rh-ES联合TMZ及CPT11三联治疗复发GBM的临床Ⅱ期研究，并同时检测和分析治疗过程中肿瘤组织?外周血及功能MRI相关生物标志与化疗疗效及耐药的相关性，对该挽救方案进行进一步深入研究。
总之：rh-ES联合CPT11及TMZ作为复发GBM的挽救化疗有效且耐受性好。
来源：张俊平,滕颖,李程.重组人血管内皮抑制素联合细胞毒药物挽救化疗复发胶质母细胞瘤[J].中国新药与临床杂志,,04:-.
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