肿瘤患者的缺血性卒中

肿瘤患者的缺血性卒中

作者：段山山任传成

文章来源：国际脑血管病杂志,,24(03)

恶性肿瘤已被普遍认为是一种全身性疾病，可导致一系列并发症，脑血管病是最常见的并发症之一[1]。在肿瘤患者中，血栓栓塞事件的患病率高达15%，缺血性卒中的患病率为2%[2]，而6%～12%的缺血性卒中患者被发现合并恶性肿瘤[3]。研究表明，肿瘤患者缺血性卒中的病因相对复杂，既包括传统的血管危险因素，又包括一些与肿瘤的特殊病理生理学状态相关的危险因素，与肿瘤相关的治疗方法也会增高缺血性卒中的发病风险。

由于病因和发病机制的复杂性，肿瘤患者缺血性卒中的治疗方法也与常规有所不同，在抗凝药的选择和静脉溶栓治疗方面均有其特殊之处。随着肿瘤患者生存率的提高，肿瘤患者缺血性卒中的防治也显得越来越重要。现就肿瘤患者缺血性卒中的病因、发病机制、诊断和治疗的研究进展做一综述。

根据TOAST分型标准，肿瘤患者缺血性卒中的病因构成可分为隐源性(约50%)、心源性(约20%)、大动脉粥样硬化性(约15%)、脑小血管病(约10%)和其他少见原因(约5%)[4]。肿瘤患者缺血性卒中的危险因素与普通人群有所不同，常见血管危险因素如高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动等在肿瘤患者缺血性卒中发病过程中发挥着协同作用，但患病率与普通人群相比相对较低[5]。

目前认为，肿瘤引起的高凝状态可能是肿瘤人群发生隐源性卒中的主要原因[6]。既往多项研究均表明，合并肿瘤的缺血性卒中患者的凝血和炎症相关指标，例如D-二聚体、纤维蛋白和C反应蛋白，显著高于普通人群缺血性卒中患者[7,8]。其中以D-二聚体最为重要，作为继发性纤溶代谢产物，D-二聚体水平增高提示机体处于高凝状态，合并肿瘤的缺血性卒中患者的D-二聚体常高于正常值的10倍以上，是恶性肿瘤患者合并脑梗死的独立危险因素[9,10]。就肿瘤类型而言，目前有证据支持会增高缺血性卒中发病风险的肿瘤包括胃癌[11]、宫颈癌[12]和卵巢癌[13]，可能与缺血性卒中相关的肿瘤包括肺癌、直肠癌和乳腺癌等。

此外，肿瘤的相关治疗方法如放疗、化疗[14]和内分泌治疗也可增高缺血性卒中的发病风险。头颈部肿瘤放疗后，颈动脉狭窄发生率高达38%，其缺血性卒中风险是未接受放疗患者的5.6倍[15]。一项针对鼻咽癌放疗患者的研究表明，年龄超过45岁、放疗后超过9年以及伴有2个以上血管危险因素者发生颈部动脉粥样硬化的风险显著增高[16]。前列腺癌的雄激素剥夺疗法，例如去势治疗或雄激素受体拮抗剂，可导致雄激素剥夺综合征，引起胰岛素抵抗和高脂血症，使缺血性卒中的患病风险显著增高[17,18]。

肿瘤患者缺血性卒中的病理生理学机制可分为3个方面：(1)传统危险因素导致的动脉粥样硬化、心源性栓塞和脑小血管病；(2)肿瘤相关机制如高凝状态、肿瘤栓子和机械压迫；(3)与肿瘤治疗相关的机制(表1)。

表1

肿瘤患者缺血性卒中的发病机制

2.1　肿瘤引起的高凝状态

恶性肿瘤代谢产物可使机体处于高凝状态，导致游走性血栓性静脉炎、深静脉血栓形成、血栓性心内膜炎等疾病，这些恶性肿瘤引起的血栓性疾病被统称为Trousseau综合征。Trousseau综合征好发于直肠癌、肺癌和胃癌等腺癌患者[4]，其发生机制主要与肿瘤导致的凝血和纤溶功能异常有关，具体可概括为以下几个方面：

(1)促凝物质增多：主要包括黏液素、组织因子和癌性促凝物。黏液素是由腺上皮分泌的大分子糖蛋白，生理状态下覆盖在呼吸道和消化道黏膜起保护作用[19]。

肿瘤细胞合成的黏液素发生异常的糖基化并被分泌入血，黏液素富含选择素受体，可激活Ⅹ因子，活化血小板导致高凝状态[20]。组织因子主要与肿瘤的血管生成和远端转移相关，作为凝血因子它可与Ⅶ因子结合，激活内源性凝血途径导致血液凝固。癌性促凝物是肿瘤细胞合成的一种半胱氨酸蛋白酶，可直接激活Ⅹ因子，诱发高凝状态[21]。

(2)抗凝物质减少：主要表现为抗凝血酶、蛋白C、蛋白S水平下降，可能与消耗过多和肝脏合成减少有关。

(3)纤溶紊乱：肿瘤细胞可分泌多种纤溶酶原激活物，导致继发性纤溶亢进，一方面可促进肿瘤浸润转移，另一方面导致机体凝血和纤溶功能紊乱，促进血栓形成[22]。在高凝状态下，纤维蛋白和血小板很容易在主动脉瓣心室侧和二尖瓣心房侧聚集形成白色血栓，导致非细菌性血栓性心内膜炎，这种白色血栓结构松散，极易脱落形成栓子，导致体循环栓塞。非细菌性血栓性心内膜炎是肿瘤并发脑血管病的最主要病因之一。既往研究显示，5%～27%的合并肿瘤的缺血性卒中患者罹患非细菌性血栓性心内膜炎[2,4]。

2.2　肿瘤栓子与机械压迫

恶性肿瘤形成的癌栓容易导致肺栓塞和门静脉栓塞，右向左分流导致的反常性栓塞很少见。心房黏液瘤是一种增殖缓慢的良性肿瘤，好发于左心房，发病率为0.5/10万，约占所有心脏肿瘤的50%[23]。心房黏液瘤来源于一种具有多种分化潜能的间叶细胞，高度表达基质金属蛋白酶，导致肿瘤细胞外基质降解增加，因此肿瘤组织结构松散，在血流冲击下容易脱落形成栓子[24]。

而且，心房黏液瘤瘤体形态不规整，表面凹凸不平，容易形成附壁血栓，这是其容易导致脑栓塞的另一个主要原因。研究表明，30%～50%的心房黏液瘤患者会合并体循环栓塞。肿瘤的浸润和机械压迫是导致脑血管病的少见原因，颈部肿瘤压迫颈动脉可导致大面积脑梗死，颅内肿瘤可压迫静脉窦导致静脉窦血栓形成，脑膜瘤可侵犯Virchow-Robin间隙导致血管压迫，中枢神经系统血管内淋巴瘤病可阻塞颅内血管，导致反复多发性脑梗死[25]，是肿瘤并发脑梗死的罕见原因之一。

2.3　与肿瘤治疗相关的脑血管病

肿瘤的各种治疗方法，例如放疗、化疗和内分泌治疗，都会导致脑血管并发症，其中以放疗后血管损伤最为常见。放疗是治疗鼻咽癌、淋巴瘤等头颈部恶性肿瘤的重要方法，随着此类肿瘤患者生存率的提高，放疗引起的血管并发症越来越受到重视[26]。放疗引起的颈动脉损伤在病理学形态和影像学方面与动脉粥样硬化有许多相似之处，但只发生在放射照射区域，病变程度较重，发病年龄较轻，致病危险因素与动脉粥样硬化不同[27]，因此是一种独立的疾病。

放疗导致颈动脉损伤的机制包括：(1)放疗损伤颈部血管内皮，导致脂质沉积和单核细胞浸润，促进动脉粥样硬化的发生和发展；(2)放疗损伤大动脉的血管滋养管，引起弹力层和肌纤维破坏，导致血管壁纤维化和管腔狭窄[28]。因此，接受颈部放疗的患者应定期随访颈部血管多普勒超声，监测颈动脉内膜－中膜厚度、管腔狭窄程度和斑块体积[29]。

在进行危险因素筛查时，合并肿瘤的缺血性卒中患者常缺少常见的血管危险因素，而凝血和炎症相关指标常出现显著增高，例如D-二聚体、纤维蛋白和C反应蛋白。作为一种影响血液系统的副肿瘤综合征，Trousseau综合征常可先于肿瘤被发现，部分患者会在发现Trousseau综合征的数月甚至数年后才被确诊肿瘤。一项纳入例缺血性卒中患者的研究显示，缺血性卒中发病后2年内的肿瘤患病率高达2%，显著高于普通人群[30]。

缺血性卒中只是Trousseau综合征的众多血栓相关疾病之一，患者常同时合并其他疾病，例如下肢深静脉血栓形成、游走性血栓性静脉炎、肾脏栓塞、脾脏栓塞等。当临床怀疑Trousseau综合征时，应进行仔细的体格检查和影像学检查来排查此类疾病。大部分患者在缺血性卒中发病前已有明确的活动性肿瘤病史，合并肿瘤的缺血性卒中好发于腺癌患者，最常见于肺癌，其次为胃癌和结肠癌等。如果此类疾病患者合并缺血性卒中，应高度怀疑Trousseau综合征的可能，进行仔细的凝血功能和心脏彩超评估。

D-二聚体作为继发性纤溶代谢产物与机体高凝状态密切相关。约1/3的普通缺血性卒中患者会出现D-二聚体轻度增高，但合并肿瘤的缺血性卒中患者的D-二聚体常会高于正常值的10倍以上，同时也显著高于普通肿瘤患者对照组。因此，D-二聚体大幅升高对肿瘤并发的脑梗死具有重要的提示意义[31,32]。约5%的患者会发现非细菌性血栓性心内膜炎，心脏超声可检测到心脏瓣膜赘生物的动态变化[33]，经食管超声心动图可提高诊断的敏感性[34]。

20%～50%的患者表现为隐源性卒中[4,31]，心脏相关检查常无阳性发现，神经系统影像学检查常提示多个血管供血区的多发性脑梗死[31]，表现为前后循环或左右半球的多发性梗死，高度提示其栓塞来源。经颅多普勒超声研究显示，45%合并肿瘤的缺血性卒中患者存在微栓子信号[35]。

不过，常规危险因素筛查常可排除心房颤动、心脏瓣膜疾病、主动脉弓动脉粥样斑块等常见的脑栓塞病因，因此常被归类为隐源性卒中，特别是在未确诊肿瘤前。既往研究表明，对于多个血管供血区均存在梗死灶的隐源性卒中患者，如果D-二聚体水平超过2.15μg/ml，则高度提示合并恶性肿瘤可能，阳性预测值超过95%，对此类患者进行仔细的肿瘤筛查常可发现恶性肿瘤[31]。

4.1　原发疾病的防治

对于肿瘤患者缺血性卒中的防治，一方面应积极控制高血压、糖尿病、心房颤动等传统可干预危险因素，另一方面应积极治疗原发肿瘤。一旦发现心房黏液瘤，建议立即手术切除，手术的拖延会增高再次栓塞的风险，导致灾难性后果[36]。对其他实体肿瘤进行积极系统的治疗可显著降低血栓事件风险。既往研究表明，放疗后颈动脉损伤存在一定的放射剂量依赖性，在放疗过程中对颈动脉采取必要的防护和选择合适的放射剂量是防治放疗后血管损伤的基础。

4.2　Trousseau综合征的抗凝治疗

根除原发肿瘤是治疗Trousseau综合征的基础，但如原发肿瘤无法根除，则应进行积极的抗凝治疗。低分子肝素是治疗和预防Trousseau综合征的首选药物，急性期建议肝素抗凝5～10d，随后继续使用低分子肝素6个月用于血栓二级预防；如果患者有活动性肿瘤，则抗凝治疗需长期维持[37,38]。

低分子肝素在预防血栓复发方面优于华法林[39]，但由于低分子肝素不便长期使用，临床上仍有大量肿瘤患者选择口服华法林进行长期抗凝治疗[40]。新型口服抗凝药，例如Ⅹ因子抑制剂和凝血酶抑制剂，出血风险小，无需检测国际标准化比率，更方便临床使用，而且有效性和安全性与华法林相当[41]，但其相对于低分子肝素的疗效仍需进一步研究。

4.3　溶栓治疗

早期溶栓仍是目前治疗缺血性卒中最有效的方法，既往关于溶栓治疗的临床试验均将肿瘤患者排除在外，导致目前对合并肿瘤的缺血性卒中患者溶栓治疗的安全性和有效性了解甚少。约15%的肿瘤患者并发缺血性卒中，不加选择地将这部分患者排除在溶栓治疗之外显然不合理。一项纳入例患者的回顾性研究表明，对合并肿瘤的急性缺血性卒中患者进行静脉溶栓治疗是安全和有效的，不会增高颅内出血风险。

亚组分析表明，溶栓后实体瘤患者的转归不如血液肿瘤患者，而转移瘤患者的转归最差，溶栓后病死率高，但总体出血风险相同[42]。目前尚无明确的证据表明溶栓会增高肿瘤患者的出血风险，合理选择患者可避免不良事件的发生[43]。转移瘤患者溶栓后的转归较差，因此溶栓治疗需慎重。

此外，神经系统肿瘤和有出血倾向的肿瘤出血风险高，是使用阿替普酶的禁忌证，但如何对有出血倾向的肿瘤进行合理和准确的界定，仍是一个需要解决的问题。目前的研究表明，对合并肿瘤的缺血性卒中患者使用静脉溶栓治疗是安全和有效的，但仍需要前瞻性研究提供更可靠的临床证据。

合并肿瘤的缺血性卒中患者预后相对较差，其血栓事件复发率和心脑血管疾病相关病死率显著增高[44]。一项针对合并肿瘤的脑梗死患者的回顾性队列研究表明，缺血性卒中发病后6个月的累积血栓事件发生率高达37%，其中卒中复发率高达16%，复发性血栓事件可使死亡风险增高近2倍，腺癌是血栓事件复发的唯一独立危险因素[4]。

缺血性卒中是肿瘤的重要并发症之一，肿瘤引起的高凝状态是肿瘤患者发生缺血性卒中的主要原因，其发病机制包括凝血功能异常、肿瘤栓子、直接侵犯和压迫血管导致血管闭塞、与肿瘤相关的治疗方法导致脑血管损伤。合并肿瘤的缺血性卒中患者的预后相对较差，血栓事件复发率较高。

因此，对于合并肿瘤的缺血性卒中患者，应积极明确病因并选用合适的方法进行针对性的治疗。目前，对肿瘤患者缺血性卒中的发病机制的了解还十分有限，未来仍需进行大量基础研究加以探讨。此外，对于合并肿瘤的缺血性卒中患者，治疗方法的安全性和有效性也了解甚少，尚需进一步临床研究提供更多的循证医学依据。

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