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李润泽1.2徐桂芝1.2杨硕1.2
1.河北工业大学电气工程学院省部共建电工装备可靠性与智能化国家重点实验室（天津）
2.河北工业大学电气工程学院天津市生物电工与智能健康重点实验室
（天津）
经颅磁刺激（TMS）作为一种非侵入式的神经调控技术，能够调节大脑皮层神经元活动，通过与脑电（EEG）相结合评估TMS对大脑神经元活动的调节作用。目前已有大量研究将TMS-EEG应用于认知活动和临床疾病中，通过TMS-EEG的刺激响应特征，探索各脑区的功能、关联脑区间相互作用的因果关系，同时根据异常响应特征对神经、精神疾病进行诊断、治疗。本文就TMS认知活动和临床应用中诱发的刺激响应特征，详述近年来TMS-EEG在认知功能、临床疾病应用方面的研究进展，阐述TMS-EEG在揭示认知功能以及临床疾病的应用前景。
经颅磁刺激；脑电；认知功能；临床应用。
经颅磁刺激（transcranialmagneticstimulation，TMS）是一种非侵入式的神经调控技术。其通过放置在头皮的通电线圈产生的脉冲磁场，透过颅骨到达靶向脑区并产生感应电场，感应电场使神经元去极化产生动作电位调节神经元活动，影响大脑认知功能。为了评价TMS对大脑神经元活动的调节作用，研究者将TMS与肌电（EMG）、脑电（EEG）、功能性磁共振成像（fMRI）等技术相结合展开研究。研究发现当TMS作用于运动皮层，受运动皮层支配的外周神经被激活，引起外周神经元电位的变化，即运动诱发电位（MEPs）。通过TMS-EMG能够评估大脑皮层的兴奋性、抑制性以及可塑性，但无法评估TMS刺激对非运动皮层的调节作用。TMS与fMRI或EEG方法相结合能够直接评估TMS对大脑神经元活动的调节作用。fMRI具有较好的空间分辨率，有助于开展脑区间关联关系（连接性）的研究，但其时间分辨率较低无法实现对TMS刺激响应的实时评估，即刺激响应在关联脑区间的传递过程。EEG是兴奋性和抑制性突触后电位的总和，反映大脑皮层神经元的节律性活动，具有较好的时间分辨率，可评估大脑神经元活动的动态变化。因此TMS与EEG相结合克服以上方法存在的局限，研究TMS刺激后大脑皮层神经兴奋性的变化，如对大脑皮层神经元活动激活或抑制作用随时间的变化、刺激效应的作用时长、以及刺激响应在关联脑区间的传递过程。进一步认识TMS对大脑调节作用的动态变化以及认知活动中关联脑区间相互作用关系。此外TMS-EEG方法不受主观意识的影响，能够客观评价大脑活动的状态，其响应特征及调控作用适用于临床疾病的诊断和治疗。目前已有大量研究将TMS-EEG应用于神经、精神类疾病，研究TMS对大脑皮层异常活动的调控作用，在临床疾病的治疗中也取得了显著的效果，特别地为药物难治性以及药物效果不佳的情况提供治疗手段。本文首先介绍TMS诱发的脑电信号特征，并详述近年来TMS刺激响应特征在认知活动和神经、精神类疾病中的响应模式，探讨TMS-EEG在认知科学和临床疾病中的应用前景。
TMS诱发的脑电信号特征
TMS对大脑皮层的调控作用受刺激模式、刺激部位等因素的影响。TMS按刺激模式可分为单脉冲、双脉冲和重复经颅磁刺激。单脉冲刺激是指每个刺激周期只发出一个刺激脉冲，不会产生长时程的调控效应，常用于神经通路的诊断。双脉冲是指每个刺激周期能连续发出两个脉冲，常用于皮质兴奋性的研究。rTMS指的是每个刺激周期发出特定频率的连续脉冲，按其重复刺激频率分为低频（≤1Hz）和高频（1Hz），不同的刺激频率对大脑皮层的调节作用不同，多用于神经、精神类疾病的治疗。TMS刺激部位是指磁场作用于大脑皮层神经元集群的位置，亦称“刺激靶区或作用（治疗）靶区”。在认知活动及临床应用的研究中初级运动皮层（M1）、背外侧前额叶皮层（DLPFC）通常作为刺激靶区。
1.1
TMS诱发电位
TMS诱发电位是指将TMS作用于运动皮层或其他脑区，在给予刺激时引起电位变化，产生与TMS刺激脉冲时间点有关的复杂波形。TEPs由潜伏期不同的波峰、波谷组成，一般持续ms或更长时间。由于TMS仅在功能未受损的脑区诱发出TEPs，因此其反映的是刺激后大脑皮层回路兴奋性与抑制性平衡的变化而不是电极或其他生理伪迹，为刺激后大脑皮层兴奋性的变化提供可量化的生理指标。
TMS作用于不同脑区TEPs的响应模式不同，当单脉冲TMS刺激运动皮层（M1）时诱发出N15，P30，N45，P55，N，P和N成分，如图1所示。初始成分N15出现在刺激靶区（运动皮层）电极处，反映大脑皮层对TMS脉冲刺激的直接响应，随后刺激响应向中央区（P30）和对侧脑区（N45）传递。而N、P成分在中央、中央前额叶呈双侧分布。当单脉冲TMS刺激额叶皮层（DLPFC）时诱发出P30，N40，P60，N，P成分。与M1相比，其刺激响应较小。目前各成分的产生机制尚不清楚，但TEPs的早期成分（N15-P30）反映了大脑皮层的兴奋性活动，而其他成分（N45-N）与皮层抑制性活动有关。此外也有研究将TMS作用于非运动皮层（除DLPFC），但由于不同研究中提取TEPs特征采用的方法不同、非运动皮层与运动皮层在细胞结构上存在差别，TMS刺激非运动皮层（除DLPFC）诱发的TEPs的响应模式较难确定，但研究TEPs在非运动皮层的特征对于认识其他脑区在认知活动中的作用以及临床疾病的诊断、治疗有重要的意义。
1.2
TMS诱发的神经振荡
大脑在感觉信息输入或执行输出时会表现出节律性的放电模式，而特定频段的神经振荡活动与大脑活动状态以及认知功能有关。根据神经振荡活动的分布频段，将其分为五个主要的节律：delta节律（1-4Hz）：在睡眠状态下较明显，参与动机驱动；theta节律（4-8Hz）：与记忆等认知活动相关，主要分布在额叶；alpha节律（8-12Hz）：闭眼或放松状态下较明显。在认知活动中起到抑制作用，即抑制与认知活动不相关脑区神经元的活动。主要分布在枕叶；beta节律（15-30Hz）：参与运动控制，主要分布在额叶以及中央脑区；gamma节律（低频gamma30-60Hz，高频gamma60Hz）：参与高级认知活动，主要分布在额叶。
实际上，神经振荡节律的划分是一种功能意义上的划分，也是基于脑电信号频段在特定认知任务中的作用进行的划分。TMS诱发的神经振荡是指刺激后刺激靶区自发脑电在特定节律振荡，是对刺激靶区神经振荡节律功能意义的评价。与TEPs相同，TMS作用于不同脑区神经振荡节律响应模式不同，当刺激运动皮层时引起运动皮层自发脑电在alpha节律振荡。当TMS作用于其他皮层时，诱发枕叶alpha和gamma节律神经振荡，顶叶beta节律的神经振荡，额叶高频gamma、beta节律振荡。此外，施加不同频率的rTMS刺激调控靶向脑区神经元在特定节律振荡，研究特定节律的神经振荡在认知活动中的功能意义。目前研究中通过以上两种方式探索神经振荡节律与认知活动的关系，揭示各节律神经振荡活动在认知功能中发挥的作用，为提高认知功能、干预临床疾病引起异常的神经振荡响应提供依据。
1.3
TMS-EEG的连通性研究
TMS-fMRI研究发现TMS除了调节刺激靶区神经元电活动，刺激响应也会传递到刺激靶区以外的神经回路。但fMRI受时间分辨率的影响，无法评估刺激响应在关联脑区间的传递过程。TMS-EEG有较好的时间分辨率，并且能够同时记录到多个脑区的神经元活动，从而对刺激响应在脑区间的传递过程进行评价。有研究通过TEPs在大脑皮层的分布情况发现随时间变化刺激响应从刺激靶区向同侧和对侧大脑皮层传递，如图2所示。此外通过将TMS分别施加在关联脑区或对刺激后的EEG构建脑网络也可以揭示脑区间的因效连通性，即关联脑区间相互作用的因果关系。因此通过TMS-EEG开展脑区间连通性的研究，探索认知活动中脑区间的关联关系，揭示临床疾病中引起大脑功能损伤的异常连接。
TMS-EEG在认知功能的应用
认知活动是大脑对信息进行加工处理，从而认识客观事物的过程，其包括记忆、注意、运动、感知等过程，在人们日常生活中发挥着至关重要的作用。人们在进行认知活动时伴随着大脑皮层神经元活动的变化，而大脑神经元电活动的改变是认知活动的副带效应，还是具有特定的功能意义。TMS-EEG作为评价脑电活动的手段有助于揭示大脑神经元电活动与认知活动的关联关系，通过对其相互作用关系认识也有助于改善大脑的认知功能。
2.1
工作记忆
工作记忆是对输入到大脑的信息进行加工和短时存储，以备学习、思维及问题解决等高级认知活动进一步加工，作为日常生活中重要的认知功能，不仅使人们更好的适应复杂多变的外界环境，也使人们得以根据自身需求改造和创造环境。研究发现工作记忆需要多脑区（额顶或额颞）参与协作，但关联脑区间的相互作用关系，特定节律神经振荡在工作记忆中的作用等问题还需进一步揭示。通过外界刺激调控内源性脑电活动为工作记忆神经机制的研究提供手段。
Miyauchi等通过TMS-EEG研究记忆信息如何在记忆相关（额叶、颞叶和顶叶）脑区间传递，发现当TMS刺激感觉皮层（颞叶、顶叶）时，其与额叶theta频段相位同步性增加，而刺激额叶时脑区间theta频段相位同步性没有改变，表明记忆信息在脑区间的传递具有方向性。Riddle等在目标记忆信息对侧额叶、目标记忆信息同侧顶叶分别施加不同频率的rTMS刺激，发现5Hz的额叶刺激或10Hz的顶叶刺激提高受试者的记忆负荷，相反，10Hz的额叶刺激或5Hz的顶叶刺激降低受试者的记忆负荷，表明不同节律的神经振荡活动在工作记忆中起到的作用不同。Chung等在左侧额叶施加theta频率的rTMS刺激研究TMS对工作记忆的改善作用，发现前额叶N、P幅值改变，且记忆表现与大脑皮层神经元活动变化有关。尹宁等通过脑网络分析方法研究刺激前、刺激时脑区间关联关系的变化，发现额叶和颞叶间的连接性增加，如图3所示，表明TMS刺激能够改善记忆及情绪功能。因此，TMS-EEG在揭示工作记忆基础性的神经机制，进而提高工作记忆功能中起到重要的作用。
2.2
选择性注意
选择性注意是指在注意目标的同时有意识地抑制对非注意对象的处理。实现对注意资源在任务相关和无关信息间的最优分配，但相关脑区间的协同作用还有待进一步探索。Koivisto等通过将TMS分别施加于左、右侧顶内沟（intraparietalsulcus，IPS1）研究大脑左、右半球在视觉注意分配中的差别，发现刺激右侧IPS1时受试者对左侧视野目标的
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