接上文
五、肺神经内分泌肿瘤
版将小细胞癌、复合性小细胞癌、大细胞神经内分泌癌(LCNEC)、复合性LCNEC、不典型类癌、类癌及弥漫性特发性的神经内分泌细胞增生(作为浸润前病变)集中归为神经内分泌肿瘤。版小细胞癌的诊断标准与版基本相同，但提出巢状、梁状、周围栅栏状排列和菊形团等在神经内分泌肿瘤中常见的组织学结构在小细胞癌中不常见。广谱CK在小细胞癌细胞中的表达特点是在核旁呈逗点样或于胞质内弥漫表达；突触素和CD56一般为弥漫强阳性，而CgA往往呈灶性或弱阳性，其中CD56最敏感。60%的小细胞癌CD阳性。此外，Ki–67阳性指数也被引入，一般认为小细胞癌Ki–67阳性指数50%，平均≥80%。建议在小活检中增加Ki–67阳性指数的检测，以防止将伴有机械性损伤的类癌过诊断为小细胞癌。小细胞癌与LCNEC最重要的鉴别点是细胞大小、核质比、核仁是否存在。LCNEC被定义为非小细胞癌伴有神经内分泌形态学特征(包括菊形团和栅栏状排列)，且表达神经内分泌指标(CD56、CgA、突触素中一个指标阳性即可，但需10%的肿瘤细胞明确阳性)。3个常用的神经内分泌指标中，CD56的敏感性最高，但CgA、突触素的特异性更强。LCNEC常p40阴性，但p63可阳性。约70%的LCNEC表达CD。Ki–67阳性指数一般为40%～80%。如肿瘤形态像不典型类癌，但核分裂象10/2mm2，仍需诊断LCNEC。10%～20%的肺鳞癌、腺癌、大细胞癌在光镜下无神经内分泌形态，但有神经内分泌免疫表型和/或电镜下的神经内分泌颗粒，建议诊断为非小细胞癌伴神经内分泌分化。这类肿瘤的预后和对化疗的反应目前尚不清楚。大细胞癌伴有神经内分泌形态，但神经内分泌指标阴性，建议诊断大细胞癌伴神经内分泌形态，归入大细胞癌。类癌和不典型类癌，分别被划为低度和中度恶性神经内分泌肿瘤，诊断标准同版，但类癌需≥5mm。如肿瘤5mm，则归入微瘤型类癌。Ki–67阳性指数目前还无法用来鉴别典型类癌和不典型类癌，但在活检和细胞学标本中的应用可防止过诊断。弥漫性特发性的神经内分泌细胞增生诊断标准同版。诊断肺神经内分泌癌应注意与转移性肿瘤(尤其是胃肠道来源)鉴别。
六、肺多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤及肺母细胞瘤
版定义肉瘤样癌为一类分化差的非小细胞癌，包括5个亚型(多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤)，并统一放入一个章节逐一叙述，版将多形性癌、梭形细胞癌和巨细胞癌独立出来，归于一个章节，癌肉瘤及肺母细胞瘤各归为独立章节，可能从侧面反映了3类肿瘤在发生部位、发病人群及组织形态和分子遗传学方面确有不同。对多形性癌仍要求肿瘤性梭形细胞和/或巨细胞至少占10%，小活检或细胞标本中可描述肉瘤样成分，不要求做出确切的诊断；癌肉瘤的病理报告必须列出切片中出现的所有上皮性和肉瘤成分的组织学类型，上皮性成分出现频率依次为鳞癌、腺癌、腺鳞癌和大细胞癌，肉瘤性成分的出现依次为横纹肌肉瘤、软骨瘤和骨肉瘤，一般多以混合性存在，少数病例可出现脂肪肉瘤及血管肉瘤成分；若标本中出现神经内分泌癌成分则相应归入复合型小细胞癌或复合型大细胞神经内分泌癌伴肉瘤成分，因其预后和治疗与神经内分泌肿瘤类似。肺母细胞瘤是由原始上皮成分和原始间叶组织构成，原始上皮成分主要为低级别胎儿型腺癌，局灶可出现高级别胎儿型腺癌或分化成熟的腺癌。43%～60%的病例中可见桑葚样结构；散在神经内分泌细胞及小细胞癌成分见于个别报道。原始间叶组织为在黏液或纤维性背景中紧密排列的圆形细胞，并有向成熟纤维母细胞分化的趋势，异源性成分如骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤见于25%的病例，卵黄囊瘤、畸胎瘤、精原细胞瘤、胚胎性癌及恶性黑色素瘤成分亦可在少数病例见到。免疫表型方面，如果非多形性癌的成分明确存在时，不要求梭形细胞或巨细胞一定有角蛋白表达；Fascin可表达于多形性成分，desmocollin3也可有不同程度表达。另外，极少数肺母细胞瘤可含生殖细胞肿瘤成分(如卵黄囊瘤、精原细胞瘤)，可用胎盘碱性磷酸酶和α–FP加以鉴别。
七、未分类癌
1．淋巴上皮瘤样癌：
版将其划为其他和未分类癌。肿瘤呈弥漫浸润方式伴有大量淋巴细胞浸润，癌细胞呈合体细胞样生长，细胞核呈空泡状，有明显的嗜酸性核仁，核分裂象易见，平均10/2mm2。肿瘤细胞表达CK(AE1/AE3)、CK5/6、p40、p63，提示鳞状细胞来源。同时伴有混合CD3＋T淋巴细胞和CD20＋B淋巴细胞浸润。EB病毒感染与该病之间有一定相关性。很少有KRAS和表皮生长因子受体(EGFR)基因突变，提示这些基因对该病的发展无明显驱动作用。鉴别诊断主要是与非霍奇金淋巴瘤及转移性鼻咽癌区别。
2．NUT癌：
NUT癌是一种侵袭性的低分化癌，因肿瘤细胞有NUT基因重排而被命名。在版中属于新病种(在版的胸腺肿瘤章节中提到过该癌)。目前全世界报道少于例，可发生于任何年龄，但更多见于年轻人和儿童，男女发病比例相当。NUT癌被发现时已多为进展期，故手术切除标本例数较少。肉眼检查见肿块较大，切面呈黄褐至白色，常见地图样坏死。显微镜下肿瘤由小到中等大小未分化肿瘤细胞组成，片状或巢状排列，核不规则，染色质颗粒状或粗糙，常有突然角化现象。超过50%的NUT癌的肿瘤细胞显示NUT抗体斑点状核阳性。但应注意在精原细胞瘤中可有NUT弱或局灶性表达，多数病例广谱CK阳性，其他上皮标志物如上皮细胞膜抗原、Ber–EP4、癌胚抗原的结果报道不一。大部分病例有p63/p40核表达，提示鳞状细胞来源。CgA、突触素和TTF–1偶有表达。NUT癌还可表达CD34。NUT癌细胞伴有染色体易位，15q14上的NUT基因(NUTM1)可与19p13.1上的BRD4(70%病例)或9q34.2上的BRD3(6%病例)以及其他未知基因(24%病例)发生易位。NUT癌易误诊为鳞状细胞癌(特别是基底细胞样鳞癌)、未分化肿瘤、小细胞癌、腺鳞癌、尤文瘤、转移性生殖细胞肿瘤、急性淋巴瘤等。诊断NUT癌需要免疫组织化学证明NUT蛋白表达或有NUT重排。NUT癌呈高侵袭性，目前尚无特别有效的化疗药物，平均生存期仅7个月。
八、涎腺型肿瘤
涎腺型肿瘤包括4种，除黏液表皮样癌、腺样囊性癌、上皮肌上皮癌外，版将多形性腺瘤纳入到涎腺型肿瘤中(版单独列出)，使涎腺型肿瘤的类型更加完整、统一。黏液表皮样癌肿瘤细胞不表达TTF–1和NapsinA，可检测到MAML2基因重排。腺样囊性癌常以局部复发为主，很少远处转移，其肿瘤细胞可表达CD。上皮肌上皮癌表现为由内侧的上皮细胞和周边的肌上皮两种细胞构成的管状结构，其中上皮细胞表达CK，通常波形蛋白和S–蛋白阴性；肌上皮细胞CK、CD及胶质纤维酸性蛋白弱阳性，S–蛋白、肌动蛋白强阳性，癌胚抗原、HMB45阴性。
九、其他
肺腺瘤除包括以前的肺泡样腺瘤、乳头状腺瘤、黏液性囊腺瘤、黏液腺腺瘤4种外，版将版排在混杂性肿瘤中的硬化性血管瘤更名为硬化性肺细胞瘤后归入肺腺瘤，其内容基本保留了版的内容。肺PEComa样肿瘤是个新提法，它包括3种疾病，即所谓的淋巴管肌瘤病(弥漫性的多囊性增生)、PEComa(良性局限性肿瘤，主要以透明细胞为主，即版的透明细胞瘤)以及与上述两者之间有重叠的弥漫性增生。血管平滑肌瘤病在肺内罕见，也是PEComa的一部分。新分类取消了肺静脉肉瘤、肺动脉肉瘤的名称。新添的肺动脉内膜肉瘤被认为起源于动脉内膜的未分化或异质性分化的肿瘤(如骨肉瘤、软骨肉瘤等)。新分类还新增了伴有EWSR1–CREB1异位的肺黏液样肉瘤和肌上皮肿瘤/肌上皮癌(后者大部分或全部表现为肌上皮分化)等罕见肿瘤。版还提到了原发于肺的颗粒细胞瘤、血管瘤样的纤维组织细胞瘤。肺淋巴及组织细胞性肿瘤中除原有的MALT型边缘区B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿及朗格汉斯细胞组织细胞增生症外，新添加了血管内大B细胞淋巴瘤和Erdheim–Chester病(一种罕见的黄色瘤样组织细胞增生导致肺间质纤维化，具有潜在致死性)。版还将生殖细胞肿瘤、肺内胸腺瘤、恶性黑色素瘤及肺脑膜瘤统一归到异位起源的肿瘤名下。
十、肺非切除标本的诊断
肺小活检的组织学诊断必须考虑现有切片的局限性，报告不能超越相关切片的组织信息。如在活检中见到附壁样成分，可描写为附壁样的腺癌，结合多学科检查尤其是CT检查后，诊断可提出原位腺癌可能(冷冻诊断因取材不充分，应当也适用于上述原则)。微浸润性腺癌和大细胞癌诊断名称不能应用于活检标本。当活检标本中出现符合大细胞神经内分泌癌的组织形态和免疫表型时，可以提示大细胞神经内分泌癌可能。约有50%～70%的活检标本可在光镜下直接区分腺癌和鳞癌，利用免疫组织化学后，90%的病例可以区分，但仍有10%诊断为NSCLC–NOS，但这一诊断名称应当尽可能少用。对于腺癌标志物建议使用TTF–1和NapsinA，二者均有80%的敏感性。鳞癌标志物建议使用p40，另一个标志物为CK5/6，而p63特异性较差，因约1/3的腺癌可以表达。如果肿瘤缺乏鳞癌标志物的表达，但有p63和TTF–1同时表达时应当考虑诊断为腺癌。考虑到有15%～20%的腺癌TTF–1阴性，故认为TTF–1/p40双阴性的癌中，更多的是实性腺癌，而不是非角化性鳞癌。当肺源性标志物阴性时，必须要考虑到其他部位肿瘤转移至肺的可能。
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