血管中心性胶质瘤（Angiocentricglioma,AG)是一类少见肿瘤，在年WHO神经系统肿瘤分册中被定义为“癫痫相关的、稳定或缓慢生长的发生于大脑的肿瘤，好发于儿童及年轻人，其组织特征为单相的双极性肿瘤细胞围血管的生长方式并伴有室管膜分化特征”。目前已经共有多例病例被报道，几乎均为位于大脑皮质的癫痫相关性肿瘤。近来，MYB-QKI基因融合认为是此类肿瘤的遗传学特征。然而目前为止，极少有大脑皮层外的血管中心性胶质瘤被报道，并且也并无这一基因的改变。
病例报道：7岁男孩，既往体健。数月前出现视力障碍，表现为聚焦困难及间歇性的斜视，由于对深度的判断错误，孩子经常出现跌到。患者未曾出现癫痫相关症状。入院后，神经系统检查仅发现第六对颅神经功能障碍。MRI检查发现患者桥脑下部有一境界清楚的，T2高密度，直径为2.5厘米的卵圆形肿块。立体定向穿刺活检显示肿瘤由温和的双极性肿瘤细胞构成，核卵圆形，并伴有黏液样间质。肿瘤细胞围血管的分布，未见明显核分裂，未见组织坏死及微血管增生，Rosenthal纤维及嗜酸性颗粒小体未见（图1）。免疫标记GFAP阳性，Ki-67指数2%，IDH1-RH及H3-K27M突变不存在。
图1a:T2-加权MRI显示肿瘤边界清楚位于桥脑。b：HE显示肿瘤为低级别胶质瘤，伴有粘液样基质及围血管生长的方式。
作者随后采用UCSFCancerPanel靶向二代测序显示染色体6q的MYB基因5’断裂，QKI基因3’断裂，产生了MYB-QKI融合基因，测序数据显示为MYB内含子15-16与QKI内含子4–5产生融合（图2）。
图2：c.拷贝数分析显示6号染色体长臂由MYB及QKI基因之间的断裂。d,e：二代测序显示MYB基因内含子15–16与QKI基因内含子4–5之间发生融合，产生MYB-QKI融合基因。
该肿瘤未发现其它儿童型胶质瘤如毛细胞性及毛细胞粘液性胶质瘤相关的肿瘤基因（如BRAF,RAF1,FGFR1,NTRK2,NF1,和KRAS)改变。随后作者补充免疫标记EMA显示肿瘤细胞核周点状阳性。因此最终整合式诊断为血管中心性胶质瘤伴有MYB-QKI基因融合，WHOI级。患者因肿瘤发病的部位难以手术切除，因此进行了随访及化疗。
作者认为这是首例报道的大脑皮层外，并且与癫痫不相关的血管中心性胶质瘤病例，对完善此类肿瘤定义具有一定的意义。
拓展阅读
1.关于AG的部位及临床症状
文献回顾①：年AdamekD等报道了两例发生于额叶并与癫痫相关的病例，并进行了文献总结。在其文献回顾的52例中，平均发病年龄18岁，其中23例女性，29岁男性。发病部位:颞叶（20例，其中6例在海马区域，6例在杏仁核），额叶（18例），顶叶（13例），枕叶（5例），岛叶（2例），脑干(1例），丘脑（1例）。52病例中40例临床表现为癫痫。
文献回顾②:医院朴月善教授团队报道了9例AG其中4例伴有不典型组织形态特征病例。
在朴教授报道中，9例患者手术时平均年龄为17.6岁，发病前有癫痫病史平均4.4年，发病部位均在大脑皮层表面，其中4例在额叶，3例在顶叶，2例在颞叶。
2.关于AG的MYB-QKI融合基因的发现及作用研究。
此文作者在儿童低级别胶质瘤中证实19例为AG，其中7例AG中有6例全基因组和/或RNA测序数据的证实存在MYB-QKI基因融合，为AG特征性的遗传学改变（图3和4）。
图3.例经全基因组和/或RNA测序发现例低级别胶质瘤存在肿瘤发生启动基因改变，框线内的血管中心性胶质瘤7例有6例出现MYB-QKI基因融合。
图4.MYB及QKI融合方式.QKI基因断裂位点在第四内含子，而MYB基因断裂点在内含子9-15之间，所有这些融合方式均产生异常的融合蛋白MYB-QKI。
体内、外功能实验证实MYB-QKI基因融合在三方面促进肿瘤的发生：MYB经剪切而活化；启动子移位促进了MYB-QKI异常表达以及肿瘤抑制基因QKI的杂合性缺失使其抑制功能丧失（图5）。
图5.MYB-QKI融合后促进肿瘤发生的可能机制。（1)MYB-QKI重排导致MYB-3’端丢失，QKI-5’端丢失。从而产生了QKI-3’端相关的H3K27ac增强子部分移位到MYB启动子15kb范围内，促进MYB活化。(2)MYB-QKI重排基因产物可以作为转录因子，可以与MYB启动子结合产生一个促进MYB活化的正反馈机制。(3)QKI-5’端丢失导致QKI抑癌基因失活。
本文由复旦大学上海医学院病理学系刘颖教授摘译，未经允许，请勿转载。
本期编辑：杜尊国
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