胰岛素是一种重要的激素，可以在大脑中高浓度地发现，胰岛素已在大脑中发挥许多不同的作用，从神经保护作用到积极影响更高的认知过程。随着年龄的增长，胰岛素敏感性和信号传导缺陷会发生，但是，在肥胖和糖尿病等疾病中，这种情况会加剧。使用胰岛素作为治疗手段已在肥胖、糖尿病和认知能力下降的治疗中显示出令人鼓舞的结果。
什么是胰岛素？
胰岛素是胰腺中产生的一种激素，它通过将血液中的葡萄糖吸收到肝脏和脂肪（脂肪）细胞以及骨骼肌细胞中，并通过糖原代谢将其转化为糖原来调节碳水化合物（糖）的代谢（代谢，将小分子转化为大分子）。
在高浓度的胰岛素中，葡萄糖的产生和释放受到抑制，而低水平的胰岛素则通过将脂肪储备转化为较小的分子（可被用作能量）来促进分解代谢。
胰岛素受血糖调控
胰岛素的产生取决于胰腺内对血糖水平敏感的β细胞的功能。
当血糖含量高时，胰岛素会释放到血液中，以稳态调节血糖水平；当血糖含量低时，β细胞会阻止胰岛素释放。在糖尿病等疾病中，胰岛素活性会下降（或降低），从而导致血糖水平持续升高（高血糖症）。
胰岛素对大脑的影响
胰岛素可以通过特定的转运蛋白跨血脑屏障（BBB）转运进入大脑，胰岛素通常进入关键的大脑区域，包括下丘脑、脑桥、海马、杏仁核、纹状体、小脑、顶叶和额叶皮层。
胰岛素受体在大脑中的表达和分布非常广泛，主要是胰岛素受体A（IR-A）亚型，而不是在身体其余部位发现的更长，更突出的亚型IR-B。
胰岛素与IR-A结合后，受体会发生自身磷酸化并被激活，这导致胰岛素受体底物（IRS）蛋白的下游磷酸化，这与多种细胞信号通路有关。
这些蛋白质还可以通过胰岛素样生长因子-1（IGF-1）与其受体以及IR-A（一组酪氨酸激酶受体）结合而被激活。
在大脑中，胰岛素的主要作用被认为是通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴介导的-由于其能量平衡中的内分泌特性。
因此，胰岛素可以对神经元发挥神经保护作用，并积极支持和影响更高的认知过程，例如注意力，学习和记忆。
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大脑中的衰老和胰岛素关系
导致各种全身和脑部疾病的最大因素之一是胰岛素抵抗-随着年龄的增长，胰岛素抵抗变得越来越突出。
研究表明，与肥胖相关的胰岛素抵抗以及极端生理状态（如饥饿、高血糖症和免疫系统激活）的胰岛素向大脑的运输受损。
此外，肥胖患者以及某些2型糖尿病患者中，受体或下游蛋白质的特定突变（例如IRS1GlyArg多态性）会导致胰岛素通过BBB进入大脑的运输受损。
这表明胰岛素通过血脑屏障的特定畸变可能与周围的胰岛素抵抗有关，可能是通过HPA轴。
在正常衰老过程中，大脑中整体胰岛素浓度降低，胰岛素结合IR-A的能力下降，BBB中IR-A和转运蛋白的表达减少进一步证明了这一点-据认为这与外周胰岛素抵抗和外周胰岛素水平升高（高胰岛素血症）有关。
另外，由于减少的GLUT-4表达，胰岛素依赖性葡萄糖跨BBB的转运也减少。因此，随着年龄的增长，我们会经历以老年人的脑葡萄糖摄取不足为特征的脑胰岛素抵抗受损。
在2型糖尿病患者中，阿尔茨海默氏症的疾病发展风险增加了60％。与年龄相匹配的健康老年人相比，在阿尔茨海默氏症中，脑葡萄糖摄取和代谢水平低得多，胰岛素信号传导和受体活性降低。
此外，β淀粉样蛋白可引起树突上IR-A的损失并影响长期增强。这就是为什么由于胰岛素抵抗与诱发的阿尔茨海默氏病病理和认知能力之间的紧密联系，科学家和临床医生有时将2型糖尿病诱发的阿尔茨海默氏病称为“3型糖尿病”。
小鼠脑特异性胰岛素受体的失活导致饮食敏感性肥胖，导致体内脂肪水平增加。
这是因为下丘脑是食物摄入和大脑内葡萄糖稳态的关键介质，并且动物研究表明，下丘脑内注射阻断胰岛素受体导致无法抑制食物摄入，这表明随着时间的推移，下丘脑胰岛素抵抗起着关键作用。
潜在的治疗策略：鼻内胰岛素使用
越来越多的证据表明，在全身和外周胰岛素抵抗以及肥胖和糖尿病等疾病中，脑胰岛素抵抗存在缺陷。有些大脑区域没有血脑屏障，胰岛素可以自由进入大脑。
这样的区域之一是穿过鼻上皮，鼻内注射胰岛素已成功导致狗和猴子的循环葡萄糖水平降低。
其他研究表明，鼻内注射胰岛素可降低人的嗅觉能力和对食物暗示的反应，从而通过减少食物摄入量来调节喂养行为。
其他研究表明，无论全身胰岛素水平如何，鼻内胰岛素均可抑制全身脂肪分解。
饭前服用鼻内胰岛素后，血清中的胰岛素水平也较低，这表明大脑中的胰岛素可改善全身胰岛素敏感性，刺激肝能量代谢并减少肝脂肪含量。因此，这些研究表明脑胰岛素在调节全身能量消耗和葡萄糖/脂肪代谢中的重要性。
其他研究表明，胰岛素类似物地特胰岛素比正常胰岛素更容易进入大脑，并且可以恢复大脑对胰岛素的敏感性和作用，从而导致食物摄入减少。
在患有轻度认知障碍和早期阿尔茨海默氏病的患者中，重复鼻内胰岛素（20IU）和地特米尔的给药至少4个月也可以改善认知功能（例如，工作记忆分数）。此外，鼻内胰岛素可以改善健康的非糖尿病患者的认知评分。
胰岛素对于大脑及肥胖、血糖调节很重要
总而言之，胰岛素是调节血糖和脂肪水平的关键激素，在大脑中具有多种神经保护和体内平衡作用，范围从认知、进食行为、周围能量代谢和情绪等方面。在肥胖、糖尿病和阿尔茨海默氏病等疾病中会发生胰岛素抵抗。
在此类疾病中，胰岛素的给药可以改善胰岛素抵抗，从而导致更好的体内平衡，减少体内脂肪和改善认知能力。
因此，未来可以研究更方便的鼻内胰岛素给药方法，对于糖尿病控制，改善大脑功能更加有益。
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